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金笔奖 | 新药从立项到获批上市的艰难历程

https://www.cphi.cn   2018-05-21 00:20 来源:CPhI制药在线 作者:知行

新药从立项到上市经历种种挑战,10亿美元+10年时间真观地表达了新药上市的不易,本文就新药的研发阶段、新药上市难度等进行了简要概述。

       目前新药的数量远远不能满足患者的需求,艰难的新药发现过程、漫长的临床研究试验以及严格的审评制度使得新药从立项到上市经历种种挑战,10亿美元+10年时间真观地表达了新药上市的不易,本文就新药的研发阶段、新药上市难度等进行了简要概述。

       ► 新药的研发-上市历程

新药的研发-上市历程

       一种新药从最初的立项开始到获得上市批准需要经过多种程序,大致可分为临床前研究、新药临床试验审批(Investigational New Drug,IND)、临床试验和新药上市审批(New Drug Application,NDA),而当上市申请通过后企业还要继续进行跟踪研究以评价药物的长期疗效及副作用,即上市后的新药也有撤市的风险。

       • 临床前研究

       药物靶点的确认是临床前研究的第一步,靶点的确认需要基于疾病进行大量的文献调研和生物信息分析才能得到,受体/离子通道、酶、激素、DNA、RNA,细胞核受体以及尚未确定的生物学实体都可能成为药物靶点。药物靶点确认时相关专利的研究也是不容忽视的,有统计数据表示自2005年到2011年间由于专利问题而导致新药上市失败的风险在逐年增加。

       靶点确认后会采用随机或理性设计的方法,从庞大的化合物数据库中筛选出对靶标具有活性的化合物"hit",这项工作通常采用虚拟筛选的方式完成。由"hit"得到的这些化合物也被称为先导化合物,众多的先导化合物会进行体外或细胞层面的实验,进行初步的生物活性、药代动力学、毒理学等的筛选得到候选药物。

       其后就是使用候选药物进行动物试验和药物生产。动物试验是以评估药物的药理和毒理作用,以及药物的吸收、分布、代谢和排泄情况(Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination, ADME)。药物生产主要是进行生产工艺、质量控制、稳定性等研究(Chemical, Manufacturing, Control, CMC)。

       • IND申请

       当药物候选物经过上述的一系列研究而存活下来后就可以进行申请进行IND申请,审批通过后才能开始进行临床试验。一般情况下IND申请应包括的信息有:动物药理/毒理研究、CMC资料和临床试验方案和研究员信息。

       • 临床试验

       药物IND审批通过后就可以开展临床试验,传统意义上将临床试验分为I、II、III期以及IV期研究(上市后跟踪试验研究),临床试验在资金或时间消耗上均占整个新药开发的70%左右,是决定新药上市是否成功的关键阶段。

       I期临床试验以评估药物的安全性和药物代谢动力学为目的,通常在小规模内(20-80人)的健康志愿者中进行试验。I期临床试验结果可以让研究人员短时间内评估研发管线的潜在失败率、定义具有生物活性和**的标志物及为药物活性提供早期证据,此外通过对药物的安全性、耐受性和剂量的研究获得药物剂量。

       II期临床试验,又被称为探索性临床试验,是在I期临床试验得出的药物剂量的基础上以评估药物有效性及安全性为目的,研究药物发挥效用的剂量范围(和最小剂量)和药物的副作用及风险,参与试验的患者数量从几十到几百不等。II期临床试验是I期临床试验的后续研究,同时为后期的III期临床试验提供初步的有效性、安全性数据,起承上启下的作用。

       III期临床试验是对药物长期安全性和有效性的论证性研究,是新药临床研究阶段的关键性试验,决定新药是否可以上市。III期临床试验的患者范围更大,从几百人到几千人不等,采用多中心临床试验进一步评价药物有效性和安全性、新药的受益/风险比,同时为药物申报注册、药品说明书和医生处方提价充分数据。

       • NDA审批

       临床试验结束后,药物申请者可向FDA或CFDA提交一份NDA申请上市。NDA申报资料包括行政和法规信息、概述(药物质量非临床、临床试验的高度概括)、药品质量详述、非临床研究报告和临床研究报告。NDA审查包含初步审查和和实质审评,初步审查主要为材料准备方面的审查,实质审评包括材料审评和现场检查,NDA审批通过后药物既可进行上市销售。

       ► 新药上市困难

       自1983年到现今新药申请的数量一直处于一种波动的状态,多数人认为基因组学和新技术的发现还没用完全应用于新药研发上,的确这需要花费10-15年甚至更多的时间。如果基因组学和新技术在靶点发现阶段发挥充分作用,那么将可能会缩小筛选范围而增加成功率。当然药企的并购和收购活动也会减少候选药物的数量,但主要的原因还应该是大部分容易研发的药物已经开发怠尽,药企不得不向着更为困难的疾病领域前进,由此新药研发的成本正在逐渐增加。

       • 研发成本

研发成本

       统计数据显示,自1995年到2002年间新药研发的花费特别是临床研究方面正在急剧增加。大多数人们新药研发上市的投入介于8-17亿美元,一般认为10亿美元,当然有花费很低的新药(患者较少的孤儿药),也有花费高的新药(研发过程曲折、患者基数大、临床试验投入高)。随着供药企选择的疾病领域变窄,新药研发过程将会越来越来困难,投入将会越来越高。

       • 失败率

       制药公司的研发管线中一般包含多种候选药物,一方面是因为新药研发不同阶段所需时间过长,另一方面是因为从新药立项到上市的失败率需要以量取胜。新药从立项到FDA批准需要10年的时间,而从最初的20个候选药物中仅有2个或者更低可以获批上市,漫长的时间和较高的失败率使得药企不得不多管齐下。有统计数据表示近年来处于新药发现阶段的药物数量明显增加,但相比情况下FDA批准的新药数量却只是趋于平缓或下降。

失败率

       科学技术的发展会增加几乎所有层面的成功率,然而在新药研发中却不适用。药企不得不面对这样的现实,科学技术的进步并不能提高对潜在候选药物的筛选能力,相反的是与以前相比这个比率正在降低。根据2006年统计的数据,临床I期的成功率仅为8%,而在此15年前为14%;对于昂贵的III期临床失败率为50%,相比10年前仅为20%,当然这可能与目前人们的期待太高、想获得更多的数据、更快的上市以及正在增加的研发难度有关。

       ► 缩短新药上市的努力

       要想加快新药上市时间,基础研究的投入是必不可少的,基础研究的进步会增加研发过程的可预测性。基础领域的突破将是设计治疗策略的第一准则,但这并不是一朝一夕的事情,而是需要数十年才能完成的。目前而言,一方面可以根据以往的研发经验,以医疗数据支持靶点确定、临床前研究和临床试验设计少走弯路,从而缩短新药研发到NDA的周期;另一方面来自于职能部门的支持,缩短审批时间。

        医疗数据的应用

       信息爆炸产生了海量数据,人类基因组计划的完成使人们更好的理解疾病机理,为新药靶点的确认提供了数据支持,完善的数据库也可以加快先导化合物的虚拟模拟与筛选。

       新药临床试验一真是药物研发成本的研究阶段,对以往临床数据收集可以在一定程度上指导临床试验设计。合理的临床试验可以在研发早期就发现候选药物的潜力,对注定失败的候选药物放弃以节约成本。优化试验方案,采用不同给药剂量与给药时间可以降低药物的副作用,增加药物安全性以及获批成功率。

       • 职能部门的支持

       以FDA为例,其先后推出四种审批认定以加速新药上市,包括优先审评(Priority Reviews)、加速审批(Accelerated Approval)、快速通道(Fast-track)和突破性疗法(Breakthrough Therapies)。

       1)优先审评是指对那些与疾病现行疗法相比在治疗、诊断或预防方面有显著改善的药物申报,给予优先评审。与标准审评10个月周期相比,优先审评为6个月,获得优先审评资格并不会降低对该新药的评估标准要求,也不会加速其临床试验。

       2)加速审批允许用于未满足医疗需求的严重疾病药物,其临床试验可以利用替代终点或中期临床终点加快审批,可以大大节省药物审批时间。

       3)快速通道是指对治疗严重疾病和填补尚未满足医疗需求药物的一种加快审查的方式,其目的是使患者尽早获得重要新药,需要企业自行申请。获得快速通道资格的药物将会和FDA审评专家有更多的交流,只做需要做的实验且保证药物有足够的数据支持,使得药物尽快审批通过。

       4)突破性疗法是对那些具有良好初期临床数据并可能在重要临床终点上比现有疗法有实质性改善的药物,加快开发和审批。药物一旦获得突破性疗法认定,将获得所有快速批准的政策优惠,同时从I期临床开始就会获得FDA更高级别审评团队的强化指导。

       参考来源:

       1. The Process of New Drug Discovery and Development(文中未注明图片均来自于此);

       2. ADC新药获突破性疗法认定,FDA特殊审批为哪般?

       作者简介:知行,生物化工硕士,从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展,用简单的语言讲述不简单的未来,一个不断前行的医药人。

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