好的靶点能够成就好的药物。就像TNF-ɑ之于"药王"Humira，PD-1/PD-L1之于Opdivo/Tecentriq，那么凝血因子Xa会不会像前两个那样，成就新一代畅销药呢？笔者认为答案是毋庸置疑的。

       在2017年全球畅销药TOP10中，以凝血因子Xa为靶点的药物就有2个，分别为阿哌沙班和利伐沙班，到2022年这两个药物仍然在全球畅销药TOP10中，具体如下表所示：

       2017年全球畅销药TOP10

       （注：数据来源于各公司年报，2022年排名及预测销售额来源于EvaluatePharma，瑞士法郎兑美元来源于2018年5月8日数值）

       凝血因子Xa成就全球最畅销抗凝血药

       阿哌沙班2017年全球销售额为73.95亿美元，在2017年全球抗凝血药中排名No.1，可以说靶点凝血因子Xa成就全球最畅销抗凝血药。

       阿哌沙班和利伐沙班均属于凝血因子Xa直接抑制剂。凝血因子Xa属于丝氨酸蛋白酶，位于内源性和外源性凝血途径共同途径的起点，是凝血过程中的关键结合点，凝血因子Xa能和V在磷脂膜上结合形成凝血酶原复合物，该复合物能够激活Ⅱ因子（凝血酶原）向Ⅱa因子（凝血酶）转化，在凝血酶的作用下纤维蛋白原转化成纤维蛋白最终形成生理凝血现象。凝血因子Xa直接抑制剂能够直接结合Xa的活性位点，从而阻断它与其底物的相互作用，由于凝血过程中存在生物信号扩大化，因此抑制1mol凝血因子Xa就能够抑制1000mol凝血酶的产生。值得一提的是，Xa直接抑制剂与间接抑制剂不同，不依赖抗凝血酶发挥作用，而且能够抑制凝血酶原复合物结合的Xa，此外，Xa直接抑制剂没有直接抑制血小板的形成或黏附，出血的风险会降低。Xa直接抑制剂的这些特性使其成为抗血栓领域极具前景的药物。

       血液凝固过程

       目前共有4款凝血因子Xa直接抑制剂在全球上市，戏称沙班类，分别为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班以及贝曲沙班，其中利伐沙班和阿哌沙班这两个药物已在中国上市，并进入新版医保目录，具体如下表所示：

       全球已上市凝血因子Xa直接抑制剂

       （注：资料来源于FDA、CFDA官网）

       豪森和正大天晴各下一城

       上述四种沙班类药物的核心专利中国到期时间均在2020-2022年之间，其中利伐沙班和阿哌沙班仿制局面较为激烈，而依度沙班和贝曲沙班尚未在国内上市，仿制热度较低。

       截至目前，国内共有超过20家药企申请了利伐沙班的仿制药，包括齐鲁医药、国药集团、双鹭药业以及四川科伦等，目前仅正大天晴和江苏嘉逸完成了BE试验，其中正大天晴在今年2月份正式报产；与此同时，国内共有近20家药企申请了阿哌沙班的仿制药，其中，正大天晴、豪森、南京润诺、江西青峰和卡文迪许等多家药企向CFDA递交了申请，并已拿到临床批件，在今年2月份，豪森超越诸多有力竞争对手顺利拿下首仿，并获得优先审评资格。

       沙班类药物市场规模近300亿美元

       据业内人士分析，未来10年，全球沙班类药物的发展将呈现明显的阶段化特点：2017-2022年全球沙班药物仍将保持较高的增长速度，市场将以增量增长为主，供求矛盾缓和，预计2022年全球沙班药物的供给规模为247.2亿美元，需求规模为241.6亿美元；2022年之后，全球沙班类药物仿制药将大量上市，沙班类药物的市场将被低价的仿制药占领，市场竞争将逐步激烈，市场增速放缓，预计2026年全球沙班类药物的市场供给规模为282.4亿美元，需求规模为271.9亿美元。

       目前中国处于市场推广期，预计2017-2022年，在国外沙班类药物专利到期之前，中国沙班药物应用规模仍将十分有限。2022年之后，随着国内仿制药的上市，国外公司垄断沙班类药物的局面将被打破，国内市场供需规模迅速扩大，预计到2026年中国沙班类药物的市场供给规模将达到284.7亿元，需求规模将达到274.8亿元。

       带动副业解毒剂的诞生

       2018年5月4日，Portola宣布FDA批准其新药Andexxa®（凝血因子Xa），用于在使用利伐沙班和阿哌沙班治疗的患者，作为他们因为威胁生命或不受控制的出血而需要逆转抗凝时的解毒剂。值得一提的是，这是目前获批的首个也是唯一一款针对这一适应症的解毒剂。

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、最新药研动态等。