自身免疫市场近年来市场成绩节节攀升，增长迅速，市场潜力巨大，重磅炸 弹频出。全球药物年度销售榜前四名排行榜鳌占其三，即使强如肿瘤市场面对其摧枯拉朽的势头也只能默默点赞。

       2017年TOP11自身免疫药物销售额为507.3亿美元。

       TNFα抑制剂适应症横跨自身免疫十几个亚病种，在阿达木单抗引领下，当仁不让成为了自身免疫市场上的王者。17年五款TNFα单抗合计销售为374.9亿美元，占比为73.9%.依那西普和英夫利昔单抗已经有仿制药上市，强如阿达木单抗在Carry全场后也难以挽救未来市场的下滑。

       专利到期带来仿制药的冲击、非TNFα单抗强势崛起，TNFα单抗内忧外患，疲态尽显。

       随着IL-6单抗和JAK抑制剂在内风湿关节炎和IL-23、17A单抗在银屑病的问世，慢慢打破了TNFα单抗一支独大的现状。而且这些药物增长迅猛，都颇具重磅炸 弹的气质。短短两年时间就从15年的71.2飙升到了17年的132.4亿美元，占比为26.1%，预计2022年有望达到35%左右的水平。

       药物盘点：

       依那西普和英夫利昔单抗开始面临仿制药的冲击，市场份额大幅度缩水。

       阿达木单抗，作为第三个上市的TNFα单抗，也是首个全人源化抗体，依靠临床疗效上的优势，拿下了14个临床适应症，而前两者分别为5个和8个，市场上一路高歌猛进，续写了自己的帝王篇。

       虽然FDA批准了安进Amjevita（adalimumab-atto、2016/9/23 ）、Ogivri（trastuzumab-dkst，2017/8/25）这两款阿达木单抗生物类似物，但AbbVie通过与安进达成了和解，指控勃林格殷格翰专利侵权，把它们都拒之门外，阿达木单抗未来几年之内依旧无药撼动。

       面对大家的羡慕，阿达木单抗置之一笑：夕阳无限好，只是近黄昏！

       相较于前三个单抗，Cimzia和Simponi上市时间较晚，在专利到期之前，预计两者的销量有望继续攀升，进入20亿美元俱乐部。不过整体TNFα单抗在仿制药冲击和后起之秀的竞争下，日渐饱和，纷争不断，难以延续前三个单抗百亿美元的巅峰了。

       在其他自身免疫疾病中，和TNFα抑制剂相比，IL-12/23乌司奴单抗并不具优势，因为TNFα在异常免疫反应中比白介素发挥着更大的作用，但是临床研究表明它在治疗银屑病方面却有着很好的效果。2009年上市以来销售额增长速度很快，2017年销售额达到40亿美元，成为了银屑病的头牌。

       而乌司奴单抗的对手莫过于诺华公司2015年1月上市的首个IL-17A单抗Cosentyx。

       Cosentyx当年销售额就达到2.61亿美元，16年在美国皮肤学会年会（AAD2016）上Cosentyx在轻至重度银屑病患者的头对头研究（CLEAR研究）中打败了乌司奴单抗，市场上一路高歌猛进， 短短三年销售额就飙升到了20.7亿美元，增速高达84%。

       礼来公司的Taltz，作为全球第2个上市的IL-17A单抗，虽然市场份额远不及诺华的Cosentyx，但同样销量大增，2107销售收入5.59亿美元。

       强生，强敌环伺，核心产品乌司奴单抗面对IL-17A单抗来势汹汹的追赶，不打算束手就策。17年，给出了自己的答案：guselkumab。

       guselkumab是全球第一个上市的IL-23单抗药物，自上市后就备受瞩目。在阿达木单抗的头对头研究中，guselkumab治疗组在第16，24，48周的皮肤清洁程度均优于阿达木单抗。对于乌司奴单抗治疗效果不佳的患者，guselkumab治疗28周实现皮肤完全清洁或接近完全清洁的患者比例为31%，远高于乌司奴单抗的14%。

       正如诺华Cosentyx借助头对头研究优于乌司奴单抗上位，强生也反过来正在开展一项guselkumab与Cosentyx的头对头研究，准备一雪前耻，予以回应。

       而且为了抢夺市场，强生在价格方面也是大幅度降价，试图挽回之前不利的场景。

       IL-23单抗的火爆也吸引了众多巨头的参与，AbbVie在2016年3月与勃林格殷格翰达成合作，以5.65亿美元首付款获得其III期阶段IL-23单抗 risankizumab（BI 655066）的全球商业开发权利，预计18年上市，成为了艾伯维有一个重磅产品。

       新基公司的Otezla2014年3月被批准上市，成为了首个可以口服治疗银屑病性关节炎的药物。选择性抑制磷酸二酯酶4（PDE4），抑制人体类风湿关节滑膜细胞产生TNFα。

       Otezla有其自身的优势：用药不需要常规的实验室监测，且是一种口服药物，提高了患者的依从性。上市仅一年后2015年销售额达到4.72亿美元，表现亮眼，17年销售额达到了12.79亿美元，保持着不错的增长。

       银屑病领域中，IL-12/23、IL-17、IL-23单抗和PDE4抑制剂的竞争近年来也是愈演愈烈，到底鹿死谁手，相信很快就会有答案了。

       TNFα抑制剂因为其临床上起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好，一直占据着内风湿关节炎（RA）绝大部分的市场。

       不过大多抗TNF药物须与甲氨蝶呤联用才能获得更好的疗效，但部分患者对甲氨蝶呤却不耐受，不能显著改善患者症状。

       随着IL-6单抗，JAK抑制剂疗效上已经取得了明显的优势，患者对TNF-α拮抗剂的依赖将逐渐降低。仿制药的冲击也会进一步压缩TNFα单抗的市场份额，预计2022年下跌至53%。

       罗氏2010年获得批准上市的托珠单抗，最早被批准用于治疗一种或更多TNFα拮抗剂治疗反应不佳的中度至严重-类风湿性关节炎成年患者，后面逐渐扩展其适应症。用药方面，也从最开始的静脉注射延伸到了皮下注射。2017年销售额达到了19.26亿瑞士法郎，有望在专利到期之前再保持不错的增长。

       BMS公司的阿巴西普是2个CTLA-4分子的细胞外功能区与人IgGI的Fc段结合而成的可溶性融合蛋白，属T细胞抑制剂的一种，用于TNFα抑制剂治疗应答不足的类风湿性关节炎。17年市场销售额达到了26亿美元的成绩，不过近两年受到了辉瑞托法替尼的挑战，增速放缓。

       托法替尼是辉瑞公司推出的全球首个JAK抑制剂，2012年11月获FDA批准用于治疗采用甲氨蝶呤治疗后效果欠佳或不耐受的中至重度类风湿性关节炎患者。相比于上述单抗，托法替尼的优势在于可以直接口服，价格上更有优势。在竞争激烈的RA市场占得一席之位，17年销售额达到了13.45亿美元。随着2017相继获准在欧洲地区上市和缓释片的获批，托法替尼有望保持高速的增长，冲破20亿美元大关。

       2017年2月9日EMA批准了礼来公司巴瑞替尼（全球第二个JAK抑制剂）上市，巴瑞替尼也是第一个头对头打败阿达木单抗的JAK抑制剂，凭借临床上的优势和小分子口服的优势，初具重磅炸 弹的气质。17年销售额为4600万美元，不过随着即将在美国的上市，市场份额有望进一步攀升。

       总结：

       TNFα抑制剂，凭借自身免疫市场多个适应症的批准，自第一款单抗问世以来，成绩斐然。12年更是依靠阿达木单抗拿下市场销售冠军的宝座，声名鹊起，依那西普和英夫利昔单抗巅峰销售额也直逼百亿美元大关，药物市场上无出其右。

       不过随着这三款单抗专利到期，依那西普和英夫利昔单抗遭遇到了仿制药的冲击，阿达木单抗类似物因为专利诉讼、合作被推迟上市，统治力也大不如从前。

       强生和UCB推出的戈利木单抗、赛妥珠单抗市场上强差人意，难以延续前几个单抗摧枯拉朽的市场势头。

       RA市场上，TNFα抑制剂受到了BMS的阿巴西普、罗氏IL-6单抗、辉瑞的JAK抑制剂托法替尼的挑战，份额一再下降。

       其中，小分子JAK抑制剂在新一轮争夺中初现优势，成为了RA市场增长的动力。

       TNFα在异常免疫反应中比白介素发挥着更大的作用，不过TNFα单抗在治疗银屑病方面却不如IL抑制剂。

       2009年强生的IL-12/23乌司奴单抗一直保持着高速的增长，17年销售额更是达到了40亿美元。

       不过，诺华公司的IL-17A单抗Cosentyx临床头对头研究中打败了乌司奴单抗，有接替成为银屑病市场标杆的趋势。

       不过强生也没有坐以待毙，17年推出了首款IL-23单抗guselkumab，予以回击。

       整个银屑病市场陷入了新一轮的拉锯战中，竞争激烈。

       作者简介：司铁，药大准毕业生，药物小说家，偏好于药物市场前沿分析，在枯燥的药物市场数据中，着精彩的墨，开新奇的梗。