血友病是一种单基因的X连锁隐性疾病，其主要特征是出现活性凝血活酶生成障碍。无论是缺少凝血因子VIII的血友病A型，还是缺少凝血因子FIX的B型，都会具有轻微创伤后不受控制的出血倾向，其中关节内和肌肉内出血是血友病主要的临床表现。

       血友病依据患者的残余血浆凝血因子水平分为严重、中度或轻度。据统计，仅在法、德、意大利、西班牙和英国这欧盟五国及美国，大约有39,000名血友病A患者（约40％发病严重）和10,000名血友病B患者。

       综述指出，由于基因治疗和蛋白质工程的进步以及靶向阴性凝血调节剂的新策略，因此血友病的药物市场正在发生重大变化。

       现有疗法

       凝血因子替代治疗是挽救血友病患者生命的一种治疗方法。当前主要疗法主要是来自血浆或重组的因子，并可作为预防性或按需使用（当出血时发生）。重组FVIII（rFVIII）或rFIX具有标准半衰期（SHL），近似于来自血浆对应物的半衰期，或者是延长半衰期（EHL）。具有延长半衰期的产品可以减少用药次数。

       虽然大多数血友病患者可以通过替换缺失的凝血因子来进行治疗，但产生的注射因子的抑制剂（抗药物抗体），是治疗过程中最严重的并发症之一。因此，产生抑制剂的患者需采用免疫耐受诱导（ITI）治疗，利用高水平的因子让这些抑制剂饱和。如果免疫耐受诱导不合适或失败，可以使用旁路剂治疗患者——例如重组FVIIa（NovoSeven; Novo Nordisk）或抗抑制剂凝血剂复合物（FEIBA； Shire）——直接激活FX，这实际上绕过了对因子FVIII或FIX的需要。

       就现有疗法而言，血友病的关键未满足需求包括对产生抑制剂的患者进行预防性治疗，并找到减少给药负担及消除剂量间因子水平大幅波动的方法。保持因子水平高于某个阈值可以减轻疾病表型的严重程度。

       2017年11月在美国推出的emicizumab（Hemlibra；Roche/Chugai）是近20年来针对血友病A抑制剂患者的第一个新药。Emicizumab是一种能够与FIXa和FX结合的双特异性抗体，用以模拟因子FVIII，是第一个获得批准的皮下注射血友病治疗药物，也是第一个治疗血友病的非因子药物。

       临床开发中的疗法

       表1：处于临床研究阶段的部分候选药物

       基因治疗

       正在开发的几种疗法旨在恢复内源性FVIII或FIX的表达以减少出血事件，降低预防需求并减少所需注射替代因子的量（表1）。BioMarin制药已经进入Ⅲ期的valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）是一种基因疗法，通过非复制的非整合病毒递送载体（例如腺伴随病毒（AAV））将编码缺失因子的基因递送至肝细胞核。Sangamo Therapeutics公司进入I/I期的锌指核酸酶试剂SB-FIX则是一种可以改变内源基因特定位点的基因编辑疗法。

       血友病基因疗法被认为是一种能够治愈该疾病的潜在方法，但患者对该类疗法的响应存在差异，且尚未发现载体剂量与患者响应程度之间的明确关联。更为重要的是，如果第一次输注失败，现有研究数据建议相同的载体不能用于第二次输注。基因治疗不产生适用于FVIII或FIX抑制剂的患者，也不适用于那些具有AAV中和抗体的患者。尽管科学家已经观察到基因治疗对AAV病毒的免疫应答，但有效持续时间尚未完全确立。缺乏长期安全性数据也可能影响患者尝试基因治疗的意愿。鉴于此，开发基因治疗的风险很高。最近终止了几个不太成功的临床试验，包括Dimension Therapeutics的DTX101和Shire的BAX335。

       非因子，非基因疗法

       虽然emicizumab之前批准的是针对会产生抑制剂的血友病A患者，但目前一项处于III期的研究则是针对没有抑制剂的血友病A患者的拓展性临床试验。（译者注：就在本月21日，罗氏公布了emicizumab的两个Ⅲ期临床结果。无VIII号因子抗体患者一周或两周皮下注射一次Hemlibra降低96%和97%的出血事件，大约60%患者一年内没有任何流血事件。另一个临床试验包括有VIII因子抗体和无抗体患者，并把给药频率降到每月一次，56%患者一年出现一次、90%患者出现一年少于三次出血事件。）

       最近被Sanofi收购的Bioverativ也在开发一种双特异性抗体，Apitope正在为具有产生抑制剂的血友病A型患者开发抗原特异性免疫疗法（ATX-F8-17）不过这些研究都处于早期开发阶段。

       与emicizumab一样需要采用皮下注射的fitusiran（Alnylam/ Sanofi）目前正处于II/III期试验阶段，这是一种小分子干扰RNA（siRNA），其靶向内源性凝血抑制剂抗凝血酶III（ATIII）。通过减少ATIII的产生，Fitusiran必须增加血液的凝结能力。与emicizumab不同的是，fitusiran的候选适应症更加广泛，治疗血友病A或B型患者，无论是否会产生抑制剂。不过，有人担心靶向ATIII的药物可能会形成的血栓。2017年9月，当有患者形成血栓并发生死亡事件后，FDA暂停Fitusiran临床试验，不过该试验于2017年12月恢复。

       同样地，靶向组织因子途径抑制剂（TFPI）的药物也是一种用于治疗无论是否会产生抑制剂的血友病A型或B型患者。目前最先进的抗TFPI疗法——concizumab（诺和诺德）是一种人源化单克隆抗体，通过抑制TFPI，增强凝血酶的生成。

       因子替代疗法

       通过各种方法开发的延长半衰期（EHL）因子，主要包括聚乙二醇化（如已经上市的Shire开发的Adynovate/Adynovi用于血友病A）和蛋白质融合因子（如Bioverativ的Eloctate/Elocta用于血友病A和CSL Behring的Idelvion用于血友病B）。不管蛋白质工程方法如何，实质上延长FVIII半衰期的尝试迄今为止都不受重视；一些患者依旧每隔一天注射这些EHL产品。相反，通过聚乙二醇化或蛋白质融合，FIX半衰期已经大大延长，一些患者可以每10-14天能够注射一次。

       拜耳的BAY94-9027和诺和诺德的N8-GP都是聚乙二醇化的重组FVIII分子，它们正处于血友病A患者的II期开发阶段。它们可能是第二个和第三个进入市场的聚乙二醇化EHL FVIII产品。诺和诺德还正在开发N8-GP的皮下版本NN7170，目前正在进行I期临床试验的。

       事实上，针对血友病的研发视野已经从聚乙二醇化和蛋白质融合制剂中移开; 正在探索扩展因子半衰期的新方法。 例如，Bioverativ/Amunix联合开发的血友病A治疗产品BIVV 001和用于血友病B的BIVV 002是使用XTEN化疗的重组EHL因子药物，这是一种半衰期延长的新方法。目前也正处在早期开发中。（译者注：BIVV001最新临床结果也显示半衰期比rFVIII本身延长近两倍（37小时VS13小时），或可实现每两周给药一次。）

       延长半衰期也正在尝试绕行代理。OPKO正在开发OPK88005，这是一种C末端肽修饰的FVIIa，用于会产生抑制剂的血友病A和B患者，并具有潜在的预防性应用。Rani Therapeutics和Shire正在评估Rani Pill技术在口服FVIII方面的应用。与静脉制剂相比，抑制剂功效和生物利用度尚不清楚。