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Nature:针对氧化磷脂(OxPL)抗体为炎症性疾病提供新治疗方法

http://www.cphi.cn   2018-06-11 10:07 来源:CPhI制药在线 作者:Tumour

这是第一次在一个生命体内证明OxPL会引发炎症并导致斑块形成。研究结果还提出了一种预防或扭转许多炎症性疾病的新方法,即使OxPL丧失功能的疗法可能有利于对减少普遍的炎症性疾病,包括动脉粥样硬化、主动脉瓣狭窄和脂肪肝。

       加州大学圣地亚哥医学院的科学家发现,老鼠体内产生的一种针对细胞表面被炎症改变的氧化磷脂(OxPL)分子的抗体能改善老鼠的炎症反应。即使在高胆固醇饮食(HCD)的情况下,这种抗体也能保护小鼠免受动脉斑块的形成、动脉硬化和肝 脏疾病的影响,并延长它们的寿命。这项研究(Oxidized phospholipids are proinflammatory and proatherogenic in hypercholesterolaemic mice)发表在6月6日《Nature》杂志上,这是第一次在一个生命体内证明OxPL会引发炎症并导致斑块形成。研究结果还提出了一种预防或扭转许多炎症性疾病的新方法,即使OxPL丧失功能的疗法可能有利于对减少普遍的炎症性疾病,包括动脉粥样硬化、主动脉瓣狭窄和脂肪肝。

加州大学圣地亚哥医学院

       无论身体哪里感染炎症,都会发生OxPL,”资深作者、加州大学圣地亚哥医学院医学教授、医学博士Joseph Witztum说,“这并不意味着OxPL是原因,但它肯定扮演了重要的角色。”

       一些磷脂——构成细胞膜的分子——容易受到活性氧的氧化,形成OxPL。这一情况在动脉粥样硬化等炎症下尤其常见,并经常参与调解促炎症变化。由于OxPL主要是非酶类脂质过氧化反应的产物,因此无法获得专门中和它们的机制,而且它们在体内的作用在很大程度上是未知的。在此之前,研究者克隆了IgM天然抗体E06,它能与OxPL的磷酸胆碱首基结合,阻止了巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白(OxLDL)的吸收,抑制了OxPL的促炎特性。

       在此基础上,为了研究体内OxPL在动脉硬化的环境中的作用,Witztum及其团队采用了两个特殊的工程化手段对老鼠进行改造:1)基因突变获得一个良好的动脉粥样硬化老鼠模型;2)大量产生是能够同OxPL结合的E06抗体,防止他们引起免疫细胞炎症反应。

E06-scfv转基因结构

图1:E06-scfv转基因结构

       研究者利用Apoe启动子,在Ldlr−/−的转基因小鼠中,表达E06的单链可变片段(E06-scfv)。E06-scfv从肝 脏和巨噬细胞分泌到血浆中,达到足够的血浆水平后抑制体内巨噬细胞对OxLDL的吸收,抑制OxPL诱发的炎症信号。

       与Ldlr−/−小鼠相比,Ldlr−/−E06-scfv小鼠在4、7、甚至12个月的高胆固醇饮食后,其动脉粥样硬化减少了57%-28%。对主动脉瓣的超声心动图和组织学评价表明,E06-scfv改善了主动脉瓣梯度的形成,减少了主动脉瓣钙化。在腹膜巨噬细胞中,胆固醇的积累和对OxLDL的摄取都减少了,腹膜和主动脉巨噬细胞均降低了炎症反应。血清中淀粉样蛋白含量(系统性炎症的标志)减少32%,表明全身炎症减少,脂肪肝和炎症也减少。最后,E06-scfv延长了小鼠的生命周期,时间超过15个月。

对比

图2:1% HCD喂养4个月、7个月和12个月Ldlr−/−小鼠中动脉粥样硬化程度对比,结果表明E06-scfv减少了HCD-喂养的Ldlr−/−小鼠的动脉粥样硬化。

       E06-scfv缺乏完整抗体的Fc效应功能,除了能结合OxPL和抑制巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白(OxLDL)的摄取外,这些数据也支持了OxLDL在促进动脉粥样硬化形成中的重要作用,并证明OxPL具有促炎和促动脉粥样硬化形成功能,而E06在体内起到相反的作用。这些研究表明,OxPL丧失功能的疗法可能有利于对减少普遍的炎症性疾病,包括动脉粥样硬化、主动脉瓣狭窄和脂肪肝。该小组目前正在人类炎症疾病如骨质疏松症和非酒精性脂肪肝小鼠模型中对E06抗体进行动物试验。

       E06对异常呈现的磷胆碱分子的独特敏感性,可能对病变组织产生靶向治疗,而不是在各种炎症状态下的正常组织。此外,各种组织中的OxPL可以与其特异性抗体结合进行成像,例如在动脉粥样硬化的主动脉中使用磁共振成像的纳米颗粒,这可以作为生物marker帮助选择合适的高危患者。在这些小鼠中表达的E06-scfv缺乏抗体的Fc效应功能,因此,它的影响完全是通过阻断OxPL的生物效应引起的。如果其他E06或类似的抗OxPL抗体,以及其他氧化特定抗原表位的抗体的应用(如传统的Ig抗体),就需要对Fc效应功能在其中作用进行全面的了解。

       来源:

       1. Oxidized phospholipids are proinflammatory and proatherogenic in hypercholesterolaemic mice. doi:10.1038/s41586-018-0198-8

       2. https://health.ucsd.edu/news/

       作者简介:Tumour,生物化工专业硕士,目前致力于癌症靶点及IRs抗体的研究开发,工作之余关注医药行业动态和进展,一点笔墨,一缕拙见,一个不断前行的医药人。

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