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吸入剂研发历程及现存问题分析:仍存巨大开发空间

http://www.cphi.cn   2018-06-14 10:21 来源:CPhI制药在线 作者:木子

吸入剂(Inhalants) 是一种非常重要的非口服、非注射给药剂型,该剂型将气溶胶技术与呼吸系统解剖、生理、组织学等特点相结合,可发挥局部或全身作用。近年来,受空气质量等因素影响,哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病发病率不断上升,这些疾病的治疗方式及相应药物也备受关注。

       吸入剂(Inhalants) 是一种非常重要的非口服、非注射给药剂型,该剂型将气溶胶技术与呼吸系统解剖、生理、组织学等特点相结合,可发挥局部或全身作用。相对于其他剂型,吸入剂具有起效快、用量少,不良反应少,使用方便,患者依从性好等诸多优点。也正是由于其这些独特优势,目前全球哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病治疗药物中,吸入剂占比将近八成。

       近年来,受空气质量等因素影响,哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病发病率不断上升,这些疾病的治疗方式及相应药物也备受关注。哮喘及慢性阻塞性肺病吸入型治疗药物的发展历程如图一所示。

哮喘及慢性阻塞性肺病吸入型治疗药物

       图一 哮喘及慢性阻塞性肺病吸入型治疗药物

       对于哮喘,在20世纪50年代,主要使用口服可的松进行治疗,后面又相继开发了更为强效的氢化可的松等口服皮质激素,但较强的系统性副作用限制了其使用。首个β2肾上腺激动剂,salbutamol (albuterol,舒喘宁)在20世纪60年代被用于哮喘的治疗。虽然相对于舒喘宁等皮下及静脉注射剂,舒喘宁的吸入剂疗效明显且安全性高,但由于作用时间短(4h)而限制了其使用。因此,药物开发人员又相继开发了长效(2日/剂)β2肾上腺素激动剂salmeterol(沙美特罗)以及副作用更小的吸入型皮质激素,比如倍氯米松二丙酸盐。并且,后来的研究发现,将吸入型皮质激素与β2肾上腺素激动剂联用(如沙美特罗与氟替卡松丙酸酯)对轻中度哮喘治疗具有很强的协同作用。

       而对于慢性阻塞性肺病(COPD),20世纪70年代,异丙托溴铵由于具有短效的毒蕈碱受体拮抗作用,因而作为支气管扩张剂用于COPD的治疗。此后,药物开发人员又开发了长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA)已被使用包括噻托溴铵,乌头氯铵和aclidinium。与异丙托溴铵相比,噻托溴铵对毒蕈碱受体表现出较高的亲和力,并且与M3毒蕈碱受体的解离速度较慢,每天只需给药一次。但由于COPD的复杂性,这些药物依旧难以满足治疗需求。因此,药物研发人员进一步研发了吸入剂,如Trelegy Ellipta(糠酸氟替卡松/ umeclidinium /维兰特罗)。

       虽然目前对于哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病的治疗取得了很大进展,但其治疗现状并不非常乐观,尤其是对严重哮喘(占哮喘患者10%-20%)等疾病,目前的治疗药物效果有限。因此,进一步的药物开发仍又很大的必要,这也是目前抗炎药物的主要研究领域。而对于这些疾病新型药物的开发,目前主要集中于吸入剂的开发。

       业内专家指出:对于哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病,首选吸入给药途径治疗上述疾病已成为全球共识。主要有以下几点原因:。A.吸入剂可在呼吸道中复制病原体的地点持续保持高浓度的局部浓度,从而将产生抗药性的风险降至最低; B.肺部吸收表面积大、毛细血管网丰富,而且肺泡上皮细胞层薄,从而使得物质交换距离短、速度快;肺部的生物代谢酶分布集中,生物活性低从而减少对蛋白质的水解,使得蛋白质和多肽易通过肺泡表面被快速吸收;C.肺部给药可以避免肝 脏首过效应,从而大大提高药物的生物利用度。

       值得一提的是,除了哮喘、慢性阻塞性肺病,囊性纤维化、特发性肺纤维化、特发性肺动脉高压等肺部疾病的治疗药物仍然存在很大的开发空间,这需要我们制药工作者为之不懈努力!

       参考:

       1.《Current approaches to the discovery of novel inhaled medicines》;

       2.《Therapeutic novelties of inhaled corticosteroids and bronchodilators in asthma》

       3.《Pharmaceutical and biotechnological aerosols for cystic fibrosis therapy.》.

       作者简介:木子,药学硕士,生物制药专业,长期从事新药研发,长期关注剖析国内外药物市场动态,擅长生物药物及小分子药物研发。

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