质量源于设计 风险源于认知

       制药配液工艺技术是指在科学指导下，通过生产实践和经验得到并在生产过程中广泛应用的涵盖配液工程设计、配液装备、配液工艺、配液规范（包括配液生产规范和质量规范）和管理等各方面的系统知识。

       制药配液工艺技术主要包含制剂工程技术和制剂工艺技术两方面综合技术知识。制剂工程技术是集工程设计、制药装备知识、生产工艺知识和生产质量规范知识等为一体的综合应用技术；制剂工艺技术是集制剂配方开发、生产工艺开发和质量规范开发等知识为一体的综合应用技术。药品自身的生产工艺和质量规范是基础和桥梁，将两种技术应用有机连接在一起。

       尽管各种无菌制剂的给药途径、分散系统、物理形态、质量标准具有多样性，但生产中所需使用的配液技术和制备方法具有相似性或相同性，制剂生产中常见的配液工艺技术包括的单元操作为溶解技术、混合技术、分散与凝聚技术、乳化技术、过滤技术、隔离技术、灭菌/除热原技术与抗氧化技术。纳米粒制备技术、脂质体制备技术与微球制备技术因其工艺特征的特殊性，较少被行业普及认知。本文将对上述三种特殊工艺技术进行简单阐述。

       一、纳米粒制备技术

       纳米粒制备技术是控制粒子的大小和获得较窄且均匀的粒度分布的技术（图1）。纳米粒制备的关键是控制粒子的大小和获得较窄且均匀的粒度分布，减少或消除粒子团聚现象，保证用药有效、安全和稳定。目前发展的纳米粒制备技术可分为三类，即机械粉碎法、物理分散法和化学合成法。除传统的一些机械粉碎设备的改进，如振动磨、气流粉碎机、超声喷雾器等外，也开发了一些新的机械粉碎技术，如超临界流体技术、超临界流体/液膜超声技术、高压均质法/气穴爆破技术等先进技术及相关设备。

       图1 纳米粒示意图

       不同的制备技术和工艺适合于不同种类纳米粒的制备。例如，熔融分散法主要用于固体脂质纳米粒（SLN）的制备；溶剂蒸发法、乳化/溶剂扩散法等物理方法可用于纳米混悬液或假胶乳的制备；而利用聚乳酸（PLA）、聚丙交酯－乙交酯、聚氨基酸、壳聚糖等作为疏水链段，利用聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）－聚氧丙烯等作为亲水链段，合成具有表面活性的嵌段共聚物或接枝共聚物，在水中溶解并形成纳米胶束；将含有壳聚糖－PEG嵌段共聚物的水溶液与聚阴离子化合物－三聚磷酸钠的水溶液混合，由于相反电荷的结合而凝聚成纳米粒等。

       二、脂质体制备技术

       脂质体 (liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体（图2）。脂质体是一种人工膜，在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25~1000nm不等。脂质体可用于药物载体，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。

       图2 脂质体示意图

       当前脂质体制备方法包括但不限于：

       （1）注入法 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中（一般多采用乙 醚、乙醇），然后将此药液经注射器缓缓注入已加热至50 ℃的磷酸盐缓冲溶液中，并不断磁力搅拌至乙 醚（乙醇）除尽为止，即制得大多孔脂质体，其粒径较大，再将脂质体混悬液经过高压均质机两次，所得的成品多为单室脂质体，粒径在200 nm以下。

       （2）逆向蒸发法 将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙 醚等，加入待包封药物的水溶液进行短时超声，直至形成稳定的W/O 型乳剂。减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转帮助器壁上的凝胶脱落，然后在减压下继续蒸发，制得水性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包封的药物，即得到大单层脂质体。此法适合于包裹水溶性药物、大分子生物活性物质，如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶及核酸等。

       （3）薄膜超声分散法 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂）中，然后将该氯仿液置于玻璃瓶中旋转蒸发，使玻璃瓶的内壁上形成一层薄膜，最后将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入玻璃瓶中不断搅拌，再经超声处理，即得到脂质体产品。

       （4）冻融法 先制备未包封药物的小单室脂质体，在冻干前将待包封的药物加入，在快速冷冻过程中，由于冰晶的形成，使形成的脂质体膜破裂，形成冰晶的片层与破碎的膜同时存在，此状态不稳定，在缓慢融化过程中，暴露出的脂膜互相融合重新形成脂质体。

       （5）微乳法 微乳法制备脂质体包封率比较高，粒径较大，其制备步骤如下：首先用有机溶剂溶解磷脂和胆固醇后加入待包封的药物溶液，乳化得W/O乳液，再加入大量的水中混合，乳化得W/O/W 乳液，最后在一定温度下除去有机溶剂可得脂质体。在制备过程中，第2步乳化过程以及去除有机溶剂过程的温度、搅拌时间及频率均对脂质体的粒径有影响。

       三、微球制备技术

       微球系指将药物溶解或分散在成球材料中制成的骨架型微小球状实体（图3），其粒径通常在1～250μm。药物制成微球以后，可以缓释或控释药物，使药物浓集于靶区，除药物外可将活细胞或生物活性物质包裹，还可对微球进行修饰以后制成主动靶向制剂。

       图3 微球示意图

       制备微球的方法主要分为乳液-固化法，单凝聚法，复凝聚法、喷雾干燥法等。乳液-固化法是制备生物降解性高分子、天然高分子微球最常用的方法, 而这些微球在药物控释、生物分离等应用领域有着广泛的应用。一般的制备方法是先用各种乳化方法制备成W/O型、O/W 型、W/O/W 型、O/W/O型乳液, 然后用除去溶剂的方法使分散相固化而得到微球；单凝聚法是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法；复凝聚法是利用两种带有相反电荷的高分子材料以离子间相互作用交联形成复合微球或微囊, 因体系接近等电点而使溶解度降低, 自溶液中析出, 共沉淀成微球或微囊；喷雾干燥法是将包埋的药物分散在聚合物溶液中, 再用喷雾法将此混合物喷入惰性气流中, 使液滴中的溶剂迅速蒸发, 将药物包埋于聚合物材料中。

       专家简介：张功臣，制药行业专家，主要从事制药用水系统、无菌与生物工艺系统的研究与实践。全国大学生制药工程设计竞赛委员会专家，国际制药工程协会（ISPE）水与蒸汽系统课题培训专家，国家药品监督管理局检查员培训专家，中国药典通则0261制药用水课题组专家，国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。