工艺核对并未取消，制药企业仍需努力！

https://www.cphi.cn 2018-07-06 10:37 来源：CPhI制药在线作者：zhulikou431

近日的案例，已经给中国制药企业敲响了警钟。也预示着，在2018年度的各类检查中，针对工艺一致性的检查力度会越来越大，希望各类制药企业做好充分准备。

近日（2018年7月3日），国家食品药品监督管理总局发布了跟踪检查通报，哈尔滨某药企因现行处方工艺与注册批准的处方工艺不一致的问题，相关药品GMP证书被收回。检查中发现该公司主要存在注射用长春西汀现行处方工艺与注册批准的处方工艺不一致的问题。具体涉及的产品为注射用长春西汀，该产品原申报处方中，注射用长春西汀(规格：30mg)辅料甘露醇用量为每支270mg，现行处方中为每支75mg。此外，注射用长春西汀(规格：30mg)现行工艺与注册工艺相比，在配制、除菌过滤、冻干工艺方面存在不一致。

药品生产过程中，工艺处方是其生产的主要依据，决定着药品生产的产量及药品质量的持续稳定性，生产工艺经过前期复杂的研发过程以及严谨的工艺验证，一旦报批注册，就应该严格遵守，这是GMP的基本要求。但是由于现实原因或历史因素，很大部分生产企业仍存在生产工艺与监管部门批准的注册工艺不一致的情况；造成这一情况的原因基本分为三类：第一、当时技术要求低，研发深度不够，导致注册工艺不具有操作性。第二、企业为了技术保密，没有申报真实生产工艺，逐渐地，生产工艺和注册工艺偏离越来越远。第三、随着生产设备和物料供应商变化等外部因素，原来的注册工艺距离真实工艺差距逐渐变大。

工艺一致性核查风暴始末

早在2016年8月11日，CFDA就发布了"总局办公厅公开征求《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》的意见"，要求药品生产企业应于2016年10月1日前完成自查并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。2016年11月1日起，国家食品药品监督管理总局将组织专家对药品生产企业开展飞行检查。检查中发现实际生产工艺与食品药品监管部门批准的生产工艺不一致的，其所生产的药品按假药论处。另外对实际生产工艺与批准生产工艺不一致的情况要求开展充分的研究验证：

生产工艺变化对药品质量不产生影响的，药品生产企业应按照《药品注册管理办法》提出补充申请。

生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产，并按照要求提出补充申请，补充申请获批后，生产企业方可进行生产。

公告还指出药品生产企业应于2017年6月30日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作，其他暂不生产品种应于2017年12月31日前完成上述工作;未按时完成的，应停止生产。

随后，2016年12月23日，国家食药监总局药品审评中心发布《关于对已上市药品生产工艺信息登记模板公开征求意见的通知》。通知发布了中药、化学药品和生物制品的生产工艺信息登记模板(征求意见稿)，这一举措也暗示着国家食药监总局对药品的生产工艺核查要正式开始。

遗憾的是，这一场工艺一致性核查风暴来势汹汹，但是最终却没有书面性的结语。思考其中深层次原因，推出有三：第一、此项工作任务量很大，没有省局支持，国家局很难独立完成，而省局恰恰不支持。第二、鉴于注册工艺不一致不是占比很小的问题，可以说大部分制药企业都存在类似问题，只是严重程度不同，因此说，如果一刀切，会导致短期内某些药品供应紧张。第三、CFDA当时配套的药品法规还不齐备。

但是，国家监管部门对生产工艺一致性的重视并未削减，国家及地方的药品监管部门在屡次的飞行检查及跟踪检查中，屡有企业因生产工艺一致性问题翻船，以下是2016年以来在各类检查中发现的工艺不一致的问题汇总，以供借鉴：

企业名称	检查单位	检查日期/事由	工艺一致性问题及查处情况
哈尔滨三联药业股份有限公司	国家食品药品监督管理总局核查中心哈尔滨市食品药品监督管理局开发区分局	药品检查计划	注射用长春西汀现行处方工艺与注册批准的处方工艺不一致的问题：1.注射用长春西汀处方与注册工艺中处方辅料用量不一致。原申报处方中，注射用长春西汀（规格：30mg）辅料甘露醇用量为每支270mg，现行处方中为每支75mg。2.注射用长春西汀（规格：30mg）现行工艺与注册工艺相比，在配制、除菌过滤、冻干工艺方面存在不一致。
陕西西岳制药有限公司	国家食品药品监督管理总局核查中心；陕西省食品药品监督管理局	2018年03月15日--2018年03月17日	未按工艺规程进行生产：双氯芬酸钠工艺规程规定，每批批量为300Kg，分为三个亚批生产，每亚批投粗品105Kg。但双氯芬酸钠批生产记录显示，每批批量为1000Kg，分为两个亚批生产，每亚批投粗品537Kg和538Kg，每批批量与亚批投粗品量均违反工艺规程。收回该企业双氯芬酸钠原料药药品GMP证书并对其违法违规行为依法调查处理
都江堰市中善制药厂	国家食品药品监督管理总局核查中心；成都市食品药品检验研究院	药品检查计划	企业未按照批准的工艺进行生产：1.现行干燥工艺与再注册工艺不一致。企业2015年7月再注册资料显示干燥工艺为热风干燥，自2017年11月12日恢复生产以来（检查时止共24批），干燥工艺采用冷冻干燥，企业未做相关研究、提高质量标准等变更备案工作。2.恢复生产后工艺与验证批工艺不一致。企业仅对熊胆粉验证批（批号171101、1171102、171103）使用ZD-150*10板框式多层压滤器进行混合过滤，自恢复生产后的其他批次的生产均未使用该板框式多层压滤器。收回该企业相关产品药品GMP证书并对其违法违规行为依法调查处理。
恒拓集团南宁仁盛制药有限公司	国家食品药品监督管理总局核查中心；广西壮族自治区食品药品审评查验中心	2017年7月4-7月6日	品种现行生产工艺与注册工艺不一致：现行复方桔梗麻黄碱糖浆（Ⅱ）生产工艺去除2015年5月再注册时申报工艺中“高压灭菌1小时”的工序，并将加入桔梗流浸膏工序的顺序变更至煮沸30分钟和过滤之后。收回该企业相关产品药品GMP证书
杭州普济医药技术开发有限公司	国家食品药品监督管理总局核查中心；杭州市市场监督管理局	2017年2月13-16日	实际生产工艺与产品注册工艺不一致：经比对原注册申报工艺、已批准的《猪源纤维蛋白粘合剂制造及检定规程》（YBS00202012）、生产批记录与企业现行工艺规程《猪源纤维蛋白粘合剂制制造工艺规程》（文件编号GY-STP-001，版本：07，执行日期：2013年9月12日），以及注册申报资料、注册核查有关验证批记录，产品实际生产工艺催化剂活化工序存在反复活化操作的行为，与注册批准工艺不一致。收回相关药品GMP证书
安徽济人药业有限公司	国家食品药品监督管理总局核查中心；安徽省食品药品监督管理局	2017年1月10-12日	擅自改变炎可宁片生产工艺及处方、投料量：1.未按法定制法将黄柏水煮醇沉浓缩后用于炎可宁片生产，而是直接使用黄柏粉投料。2.擅自添加国家标准处方中未包含的淀粉和糊精。3.黄柏未按处方量投料。4.大黄、黄连细粉未按处方投料。收回相关药品GMP证书
长春新安药业有限公司	国家食品药品监督管理总局核查中心；吉林省食品药品监督管理局	2017年01月10-12日	擅自改变炎可宁片生产工艺，编造批生产记录：未按法定制法将黄柏水煮醇沉浓缩后用于炎可宁片生产，存在编造提取记录的行为。该企业多批次炎可宁片中药前处理和提取等生产记录存在不真实、造假行为。企业现场承认在20150601、20150901、20150903批炎可宁片中直接使用黄柏原粉投料。收回该企业药品GMP证书
湖北潜江制药股份有限公司	国家食品药品监督管理总局核查中心湖北省食品药品监督管理局	2016年10月27-30日	工艺验证存在问题：该企业于2015年11月对胞磷胆碱钠注射液生产批量放大及工艺时限延长等变更开展了两批（批号：151101、151102）工艺验证工作，验证批次不足，验证参数覆盖不全。　　（一）《胞磷胆碱钠注射液工艺验证报告》，对生产批量由10万支增至15万支进行验证，未对产品在水浴灭菌器中的装载数量及装载方式进行确认。　　（二）《胞磷胆碱钠注射液工艺时限验证报告》，仅对存放0、8、10、12小时的产品进行无菌检测，未对有关物质等质量指标进行考察。收回该企业相关剂型《药品GMP证书》
长春博奥生化药业有限公司	国家食品药品监督管理总局核查中心；吉林省食品药品监督管理局	2016年7月25-28日	肌氨肽苷注射液未按批准的处方或工艺进行生产。　　（一）该品种2008年处方工艺核查、2011年再注册时申报工艺为兔肌肉和兔心肌1:1投料，且该产品质量标准件中（标准号WS1-XG-028-2000）叙述为：“本品是由健康家兔肌肉和心肌提取的灭菌水溶液”。企业现行生产工艺规程及认证以来批生产记录（批号：20160301、20160401、20160501）显示企业以兔心肌投料，未使用兔肌肉。（二）该企业2008年10月进行的病毒灭活效果实验报告显示肌氨肽苷注射液半成品使用5000道尔顿超滤，而现行工艺病毒灭活使用8000道尔顿超滤。现行病毒灭活工艺未进行验证。收回该企业小容量注射剂《药品GMP证书》
商丘市金马药业有限公司	国家食品药品监督管理总局核查中心；河南省食品药品监督管理局	2017年1月13-15日	涉嫌未按规定制法生产清热解毒片：根据检查组现场抽取企业留样用清热解毒片进行显微鉴别的结果，结合该企业生产负责人、质量负责人及相关生产、质量管理部门负责人现场陈述情况，确定该企业存在为使清热解毒片成品栀子苷含量符合质量标准，在清热解毒片半成品中擅自添加栀子粉的行为。《中国药典》2015版清热解毒片制法中规定栀子应与其他物料煎煮、浸提、浓缩成浸膏后，粉碎制粒。收回该企业片剂的《药品GMP证书》
陕西紫光辰济药业有限公司	国家食品药品监督管理总局核查中心；宝鸡市食品药品监督管理局	2017年01月10-12日	涉嫌未按《中国药典》规定的制法生产清热解毒片。现场抽取该公司2014年至2017年1月生产的全部七批清热解毒片留样进行显微鉴别，其中四个批次（批号：150124、150547、151007、160459）检出明显的栀子显微特征，该公司现场承认上述批次中添加了栀子粉，并于检查期间（1月11日）启动召回。收回该企业药品GMP证书
天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司	国家食品药品监督管理总局核查中心；湖北省食品药品监督管理局	2016年7月25-28日	未按实际生产批量进行胞磷胆碱钠注射液工艺验证，实际生产操作与工艺规程存在不一致。　　（一）胞磷胆碱钠注射液工艺规程显示该品种有30万ml、50万ml、80万ml、100万ml、130万ml、140万ml、150万ml、160万ml等8个批量，企业只进行了130万ml、137万ml批量各一批的工艺验证（验证编号：V-T-04-C18）。实际生产的110万ml和158万ml批量未进行工艺验证，且该两个批量不在工艺规程中。　　（二）抽查批量158万ml批号为41503031的批生产记录，搅拌方式与工艺规程不一致收回该企业小容量注射剂《药品GMP证书》
安徽艾珂尔制药有限公司	国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心	2016年4月23-25日	擅自改变生产工艺，编造批生产记录：“该企业阿昔洛韦滴眼液、利巴韦林滴眼液等滴眼剂产品注册申报的生产工艺为非无菌生产工艺，最终产品须经流通蒸汽消毒灭菌。由于该企业滴眼剂包装材料不能使用流通蒸汽消毒，企业擅自将生产工艺变更为无菌生产工艺，不进行最终灭菌，也未按法律法规要求提出补充申请。为掩盖变更生产工艺的问题，企业编造阿昔洛韦滴眼液、利巴韦林滴眼液等批生产记录生产流程卡和灭菌岗位记录的灭菌数量、灭菌开始时间、升温时间、灭菌时间、降温时间、灭菌结束时间、操作人、复核人等数据。收回该企业滴眼剂药品GMP证书

作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

生产工艺工艺核对工艺一致性核查