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       Relugolix概述

       2019年1月8日，由武田研发的Relugolix获得PMDA批准在日本上市，商品名为Relumina®（口服片剂，每片含40 mg Relugolix），用于改善子宫肌瘤引起的下列症状：月经过多、下腹痛、腰痛和贫血。除用于治疗子宫肌瘤外，该药正在多个国家开展子宫内膜异位症引起的疼痛以及前列腺癌等适应症的临床III期试验。

       Relugolix于2008年1月在日本开展子宫肌瘤、子宫内膜异位症引起的相关疼痛临床I期试验，到最终于2019年1月8日经PMDA获批上市历时11年。该药最初由武田研发，Myovant Sciences（Roivant和武田组建的公司）于2016年6月获得除日本和其他亚洲国家在外的全球独家授权。2018年5月，ASKA Pharmaceutical获得武田授权在日本独家开发和商业化Relugolix的权利。

       Relugolix片于2018年4月11日在中国申请临床，2018年7月6日获批临床，2018年12月10日在中国开展Relugolix治疗晚期前列腺癌的临床IIII期试验。

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       GnRH靶点介绍

       自然界中所有的GnRH十肽都是高度保守序列，长度、氨基末端（pGlu-His-Trp-Ser）和羧基末端（Pro-Gly-NH2）基本一致。GnRH作为下丘脑-垂体-卵巢轴的关键因子与性腺功能有密切关系。下丘脑可以周期性向垂体发送脉冲式GnRH信号，而且只有脉冲式的GnRH释放才能引起促性腺激素的合成和分泌。持续性的GnRH用药会麻痹脑垂体而抑制LH的释放。GnRH靶点药物按作用机制分为GnRH激动剂和GnRH拮抗剂，具体如表1所示。

       表1.GnRH激动剂和GnRH拮抗剂作用机制及特点汇总表

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       治疗子宫肌瘤的GnRH靶点上市及在研药物

       表2.作用于GnRH靶点治疗子宫肌瘤上市药物统计表

       Relugolix是口服非肽类活性的GnRH拮抗剂。在日本开展一项随机、双盲、Relugolix对比亮丙瑞林非劣效性临床III期试验。主要治疗终点即在给药后6周至12周，月经失血评估总分数低于10的患者病例数比例。Relugolix治疗组和亮丙瑞林治疗组中出血量明显减少的患者比例相近（82.2% Vs. 83.1%），试验结果证明Relugolix非劣效于亮丙瑞林。Relugolix对照安慰剂，能显著减轻子宫肌瘤引起的疼痛（NRS评分值≤1分患者比例，Relugolix组与安慰剂组相比，56.1% Vs. 3.1%）。

       该药主要不良反应包括潮热、子宫不规则出血、月经过多、头痛、多汗等。有小于1%患者由于雌激素降低作用出现绝经期抑郁症。相比于GnRH激动剂均为注射剂，Relugolix为口服片剂，患者用药方便，作为GnRH拮抗剂不发生“flare-up”效应。具有灵活性，可应用于月经周期的任何阶段，具有抑制垂体促性腺激素的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能可迅速恢复等特点，与GnRH激动剂相比优势显著。

       GnRH激动剂在治疗子宫肌瘤中可缩小肌瘤体积及子宫体积，效果显著。患者治疗后痛经、非经期下腹痛和压迫症状等均可迅速缓解。治疗3个月时子宫体积较前平均缩小约50%，闭经率达到95%以上，90%以上的患者血清雌二醇达到去势水平。GnRH激动剂相对价格较高，超70%的患者出现低雌激素血症有关症状，用药患者提前出现绝经期症状，如潮热、出汗、烦躁、失眠、情绪不稳定、性欲减退、关节疼痛及骨质疏松等不良反应。

       亮丙瑞林更温和下调下丘脑-垂体-卵巢轴功能，逐渐降低激素水平，与曲普瑞林相比耐受性更好，绝经期症状发生比例更低。

       表3.作用于GnRH靶点治疗子宫肌瘤临床在研药物统计表

       Elagolix和Linzagolix均为口服非肽类GnRH拮抗剂，用于改善子宫肌瘤引起的出血过多等均处于临床III期试验。2017年7月4日，艾伯维公布Elagolix临床IIb试验结果，治疗6个月达到主要治疗终点，明显降低重度月经出血量。表明Elagolix显著减少患有子宫肌瘤患者的严重月经出血症状。两款药物均优先子宫内膜异位症引起疼痛申请上市后扩大子宫肌瘤适应症的开发策略。

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       治疗子宫内膜异位症的GnRH靶点上市及在研药物

       GnRH靶点药物可作为治疗子宫内膜异位症引起的月经疼痛的二线治疗药物。

       GnRH激动剂可下调垂体功能，造成暂时性药物去势及体内低雌激素状态。也可在外周与GnRH激动剂受体结合抑制在位和异位内膜细胞的活性。不良反应主要是低雌激素血症引起的围绝经期症状。

       2018年7月23日，FDA批准Elagolix用于治疗子宫内膜异位症引起的中度至重度疼痛。Elagolix是首个口服非肽类活性GnRH拮抗剂，临床III期试验（Elaris EM-I和Elaris EM-II试验）结果发现该药能显著缓解经期每日盆腔疼痛、非经期盆腔疼痛、性 交痛等3种类型的子宫内膜异位症相关疼痛且耐受性良好。Elagolix的不良反应与肽类GnRH激动剂和GnRH拮抗剂相似，包括潮热、头痛、骨密度影响程度较低等，属于轻、中度不良反应。

       相比于GnRH激动剂，Elagolix具有较高的口服生物利用度，避免了注射引起的疼痛和过敏反应，增加患者依从性。与醋酸甲羟孕酮相比，Elagolix可减少突破性出血的困扰，停药后患者可立刻恢复月经周期，适合计划怀孕的女性。

       2015年11月，Kissei Pharmaceuticals授权ObsEva该药除亚洲地区的全球开发和商业化权益。药物由Kissei Pharmaceuticlas提供，双方平行开发该药物。Linzagolix的临床IIb期（EDELWEISS试验）试验结果表明，Linzagolix可明显减少子宫内膜异位症患者的盆腔疼痛达到主要治疗终点。2019年5月，ObsEva宣布启动临床III期试验（EDELWEISS 2试验，NCT03986944）用于评价Linzagolix（75 mg/d或200 mg/d, 治疗周期3个月）联合反向添加方案对比安慰剂治疗中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛。ObsEva计划于明年向FDA提交Linzagolix治疗子宫内膜异位症的新药上市申请。

       SHR7280是恒瑞开发的1类新药，该药为国内首款自主研发的口服非肽类GnRH拮抗剂，其核心化合物中国授权专利应为CN104884457B，为吡唑并嘧啶酮类或吡咯并三嗪酮类衍生物。2018年4月16日获批临床，2018年8月30日开展子宫内膜异位症临床I期试验。恒瑞在该靶点药物开发紧跟国际前沿。

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       治疗前列腺癌的GnRH靶点上市及在研药物

       前列腺癌是一种雄激素依赖的恶性肿瘤，对于不适合根治性切除患者首选的治疗方法是内分泌治疗，包括GnRH激动剂和GnRH拮抗剂药物治疗。

       GnRH拮抗剂能直接、快速抑制垂体性腺轴，从而抑制肿瘤细胞生长。阿巴瑞克和地加瑞克均为肽类GnRH拮抗剂。阿巴瑞克是首个被美国FDA批准治疗前列腺癌的GnRH拮抗剂，由于组胺释放引起的全身变态过敏感应的严重不良反应，该药物在上市1年后撤市。为提高与GnRH受体结合亲和力和生物利用度以及抵御酶降解的稳定性而延长半衰期，辉凌公司开发了地加瑞克，其具有长效和弱组胺释放特性，批准治疗激素敏感型晚期前列腺癌。

       目前仅有Relugolix和Ozarelix开发前列腺癌适应症，Ozarelix为第四代肽类GnRH拮抗剂处于II期临床试验阶段。

       除子宫肌瘤、子宫内膜异位症和前列腺癌适应症外，GnRH激动剂还可用于辅助生殖、异常子宫出血、性早熟、不孕症、多囊卵巢综合征、卵巢早衰、卵巢癌、乳腺癌等。GnRH拮抗剂还用于治疗辅助生殖、预防促黄体生成素高峰过早出现，控制卵巢刺激，代表性上市药物如加尼瑞克、西曲瑞克。

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       GnRH靶点上市药物全球市场

       GnRH靶点上市药物全球市场容量呈现稳步增长的趋势，2018年GnRH激动剂和拮抗剂全球市场销售总额达到44亿美元，排名前三甲为GnRH激动剂亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，分别占市场份额的56.6%、17.2%和12.2%。肽类GnRH拮抗剂上市药物西曲瑞克、地加瑞克和加尼瑞克全球市场销售额维持在1.4-1.5亿美元。随着Elagolix和Relugolix相继获批上市且不断扩展其适应症，GnRH靶点药物将重新划分市场格局，口服非肽类GnRH拮抗剂有望抢占GnRH激动剂的市场份额。

       图4.2018年GnRH靶点药物全球市场销售额

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       药渡观点

       GnRH靶点药物包括GnRH激动剂、肽类GnRH拮抗剂和口服非肽类GnRH拮抗剂。与GnRH激动剂相比，GnRH拮抗剂不发生“flare-up”效应。具有灵活性，可应用于月经周期的任何阶段，抑制垂体促性腺激素的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能可迅速恢复，抑制作用具有剂量依赖性。

       口服非肽类GnRH拮抗剂具有口服生物利用度高、避免注射引起的疼痛感和过敏反应，用药方便，增加了患者依从性，同时避免肽类GnRH拮抗剂引起过敏反应。口服非肽类GnRH拮抗剂是该类靶点开发的热点和发展趋势。

       目前GnRH靶点药物主要开发子宫肌瘤、子宫内膜异位症、前列腺癌等适应症，其他可开发的适应症包括辅助生殖、异常子宫出血、性早熟、不孕症、多囊卵巢综合征、卵巢早衰、卵巢癌、乳腺癌、预防促黄体生成素高峰过早出现控制卵巢刺激等。

       由于GnRH靶点药物全球市场容量处于稳步小幅增长趋势，且GnRH激动剂亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林为医生熟知品种，且均开发出长效剂型，较难更改医生处方习惯。因此，药厂开发临床在研品种较少，热情不高。

       随着Elagolix和Relugolix相继获批上市，利用口服片剂的优势、自身药物作用机制特点以及与GnRH激动剂相似的疗效，有望打破现有市场格局，非肽类GnRH拮抗剂将逐步抢占GnRH激动剂市场份额。除以上两款药物外，Kissei Pharmaceuticals/ObsEve开发的Linzagolix计划在2020年以子宫内膜异位症向FDA提交上市申请，后续将进一步扩大口服非肽类GnRH拮抗剂市场份额。

       恒瑞的SHR7280是国内首款自主研发的口服非肽类GnRH拮抗剂，目前处于临床I期，开展子宫内膜异位症适应症，紧跟国际前沿。

       从总体上分析，GnRH靶点药物市场销售仍然以GnRH激动剂为主，如亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲谱瑞林，尤其是亮丙瑞林占据总体市场销售的半壁江山。随着口服非肽类GnRH拮抗剂的相继上市，有望抢占GnRH激动剂市场份额，打破现有市场格局。