青藤碱的药理活性及其结构修饰研究进展

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来源：CPHI制药在线

2024-05-07

青藤碱是从治疗风湿性疾病的传统中药清风藤中分离得到的一种异喹啉类生物碱。

青藤碱是从治疗风湿性疾病的传统中药清风藤中分离得到的一种异喹啉类生物碱。近年来国内外学者对其药理作用进行了深入研究，发现其具有抗炎、免疫、镇痛、降压、抗心律失常等生理活性，研究表明，青藤碱是一种抗炎止痛效果非常好的非甾体抗炎止痛药。临床上常用其盐酸盐制剂用于治疗类风湿性关节炎及心律失常，并取得了良好的治疗效果。

青藤碱药理作用

①对心血管系统的作用

青藤碱能影响心脏功能，并有明显的抗心律失常的作用，实验证实青藤碱能使家兔心脏收缩期间的LVET和QS2延长，且呈血液浓度依赖趋势。实验结果表明青藤碱有抑制Na+、K+跨膜电流的作用。应用膜片钳全细胞记录技术研究结果表明青藤碱对INa具浓度和频率依赖性阻滞作用，对I Ca-L具浓度依赖性阻滞作用。

②对中枢神经系统的作用

青藤碱具有明显的安定作用。青藤碱可以明显的抑制动物的自发活动和被动活动，表现为活动减少，安静，眼睑下垂，动物实验研究中发现青藤碱对大、小鼠阿片类依赖的戒断症状具有较好的疗效，对脑啡肽受体的抑制活性在75%以上，而且本身没有成瘾性。青风藤能够对吗啡依赖离体豚鼠回肠的催促戒断收缩产生明显的抑制和阻断效应，剂量越大，抑制效果越明显。能明显减轻吗啡依赖小鼠的催促戒断症状和体重下降；青藤碱能消除吗啡产生的条件性位置偏爱，其作用机制与降低中枢cAMP水平有关；并能调节吗啡依赖大鼠脑内神经递质水平的紊乱，降低戒断后骤增的单胺类神经递质。这些研究均提示青藤碱不仅具有治疗阿片类药物戒断症状，也可用于其它药物依赖性的治疗。

③抗炎作用

青藤碱对化学性、蛋白性、细菌性炎症都有抗炎作用，以青藤碱为主要成分的青藤碱片能明显减少小鼠扭体次数，且剂量与抑制率之间有良好的相关性。青藤碱对实验小鼠皆有明显的镇痛作用，其机理可能是青藤碱具有抑制炎症局部PGE的合成和释放的作用。青藤碱对佐剂性关节炎的治疗作用和对继发性验证区域的一氧化氮及相关炎症介质的影响实验表明，青藤碱类风湿性关节炎的治疗作用与其抑制炎症局部区域细胞因子活性和降低炎症介质含量有关，其中青藤碱使NO水平下降可能是抗类风湿性关节炎的重要作用机制。

青藤碱衍生物合成及结构修饰

青藤碱生物利用度较低，在体内代谢迅速，导致其不能及时发挥药效。因而近年来对青藤碱的结构进行修饰与优化，结构修饰合成的衍生物研究较多。青藤碱由氢菲核及乙胺桥组成，结构类似吗啡和可待因，其结构如下图所示。青藤碱骨架是由A，B，C，D四个环组成，其中A环为苯环，B环是与A环相接的半椅式六元环，C环是与B 环相连的具有α，β不饱和酮结构的扭椅式六元环，D环是处于B环下面的含氮椅式六元环。

图1 青藤碱结构

图1 青藤碱结构（来源参考资料[1]）

1、A环的结构修饰

青藤碱的A环是一个苯环，3,4位上分别连有1个甲氧基和羟基。对于A环的修饰大多集中在较活泼的1,4 位上，也有部分修饰发生在2,3位，但比较少见。有学者以青藤碱为原料，通过化学方法合成了4-甲氧基青藤碱、1-溴青藤碱、10-去氢-3-酮-青藤碱3种青藤碱衍生物。在对甲苯磺酸作催化剂的条件下，使青藤碱与四氢吡咯在甲苯中反应，生成了5-（N-吡咯烷基）青藤碱，然后在低温条件下对其进行酰基化、酸性水解，最后可合成4-乙酰氧基-5-乙酰基青藤碱衍生物。以青藤碱或去氮甲基青藤碱为原料，可在A环1位上以一种碳碳方式再连接一个青藤碱得到双青藤碱衍生物，该衍生物在药效学试验中表现出较好的生物活性。以青藤碱为原料，在A 环1位上发生Heck反应和1,3 偶极环加成反应可引入卤素、碳碳双键取代基或异唑啉杂环，这些衍生物都具有较好的抗炎活性。

以青藤碱为原料，依次加入 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC）、棕榈酸酯（PA）和4-二甲氨基吡啶（DM AP），室温反应至完全。最终可得到4-羟基-棕榈酸酯青藤碱化合物，经脂多糖诱导的内毒血症小鼠体内注射同等浓度剂量的青藤碱和青藤碱4-羟基-棕榈酸酯实验比较，发现注射青藤碱4-羟基-棕榈酸酯的小鼠生存状态有所改善。采用较为常见的酰化和醚化对4位酚羟基进行修饰，成功合成了7 种衍生物，并通过小鼠扭体和大鼠足跖肿胀模型对这7种衍生物进行活性检测，结果发现部分衍生物的活性较好，但合成的产率较低且游离的酚羟基易被氧化，进入体内更易被分解，故势必需要加大给药剂量。

在对青藤碱及其衍生物的天然结构及其以前的修饰进行综合分析后，将含氮杂环引入青藤碱中，通过4位上引入1,2,3-三氮唑或取代的苄基等方法，合成了一系列的衍生物，并对其进行脂多糖诱导的NF-κB 活性测试，发现部分活性优于青藤碱。根据 Mannich 碱化合物的性质特点，以盐酸青藤碱、醛、胺为原料进行Mannich 反应。合成了2个1位取代的新衍生物，再进一步与芳胺及吗啉的胺交换，得到1个新化合物及8个衍生物，并利用二甲苯致小鼠耳郭炎症的小鼠进行抗炎活性筛选，发现部分衍生物有较好的药理作用。通过 Mitsunobu 反应对青藤碱修饰，先以盐酸青藤碱、苄醇为原料，在冰浴下反应，得到5个新型衍生物4-X 苄基青藤碱化合物，然后再进一步由4-X 苄基青藤碱和四氢铝锂发生还原反应，得到5个还原后的4-X 苄基青藤碱，最后通过ACE-Cl 脱甲基，得到1个4-X苄基青藤碱脱甲基化合物，并对其中的10个进行药效学实验，发现其中两个衍生物在毒性和活性方面均优于青藤碱。

2、B环的结构修饰

B环的结构改造多集中于10 位和14位。有学者以青藤碱为原料，甲醇为溶剂，加入二乙酰氧基碘苯（DIB），室温下反应至完全，得到10 β-乙酰氧基青藤碱和10 β-甲氧基青藤碱2 个衍生物。在对青藤碱14位进行结构修饰时，先将O-羟基或 O-酰基青藤碱进行氧化，得到14-羟基-O-甲基青藤碱衍生物，然后再对14位羟基进行酰化，最后还原得到产物14-乙酰氧基-O-甲基青藤碱。同时对A、B环进行结构修饰，由于青藤碱中存在易被氧化的酚羟基，通过一系列的氧化、共轭加成反应等，在B环10位引入1个C-10取代基团进行修饰，并对该衍生物进行TNF-α抑制试验，结果显示，当取代基为AcOH3CO 时，该衍生物的抗炎活性较好。

3、C环的结构修饰

青藤碱C环的结构修饰主要集中于6位、7位和7 ,8双键上。以青藤碱的水解产物和1,2-二氨基化合物反应可得到连有吡嗪环的青藤碱衍生物，通过细胞实验发现该类衍生物有较好的免疫调节功能。而另一种方法是把青藤碱的水解产物和醛、醋酸铵溶于乙醇中，室温反应，该方法收率较高，可应用于工业生产。以含邻位二酮的青藤碱为原料进行合成，并通过一系列的活性实验证实，将刚性亲脂性药物样的单体部分嵌入青藤碱的C环可改善其免疫抑制活性。通过缩环的方法对C环进行结构改造，能够得到具有（＋）-Cnormorphinan骨架的青藤碱衍生物。首先对青藤碱采用Mitsunobu 甲基化反应，然后对A 环的羟基进行修饰，得到4位O-甲基青藤碱，紧接着通过酸水解（C环二酮衍生物）、硼氢化反应氧化开环（O-甲基青藤碱二醛衍生物）、羟醛缩合［（＋）-C-normorphinan］等步骤，最终可得到一系列的青藤碱衍生物。对C环6位羰基，7位烯甲醚和7，8位双键进行结构修饰，得到7个衍生物，通过巴豆油小鼠耳肿胀法活性测试，发现其中两种衍生物具有良好的抗炎镇痛活性。通过1个X键（醚、酯、酰胺、磺酰胺、胺）连接linker（脂肪族、芳香族、聚乙二醇等）后，可以生成一类青藤碱衍生物单体或二聚体。经过活性测试发现其抗炎活性较好，具有比较广泛的用途，可用于抗风湿、免疫抑制和保健等方面。

4、D环的结构修饰

青藤碱的D环修饰多集中于17位N上。有学者使用强碱回流的方法，使17位N发生开环，然后合成了 N 甲基取代的青藤碱衍生物。有研究先将青藤碱中的酚羟基通过一个苄基保护起来，然后再将17位N进行去甲基化，紧接着在 N 上连接不同的官能团（烃基、磺酰基等），合成了一系列 17 位取代的青藤碱衍生物。以青藤碱为先导化合物，首先用溴化氰脱去N上的甲基，然后经过亲和反应和Click 反应在N上引入各种苄基取代的三氮唑，从而合成了一系列青藤碱衍生物。该合成方法产率较高，且环保易处理，不过经活性测试，发现其体外对NF-κB的抑制作用较青藤碱差。

参考资料

[1]刘芝宏,黄玉兰,姜芳,等.青藤碱的合成及构效关系研究进展[J].广州化工,2017,45(06):48-52.

[2]李修政,赵庆杰,董家潇,等.青藤碱结构改造的研究进展[J].药学实践杂志,2018,36(03):204-209+214.

作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。