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未来十年 血友病治疗药物研发趋势及市场格局裂变

https://www.cphi.cn   2018-06-12 15:30 来源:新浪医药新闻 作者:独具药眼

血友病是一种由于凝血因子缺乏所致的遗传性出血性疾病,遗传方式为X染色体连锁的隐性遗传。从全球来看,血友病药物市场正在发生改变。这主要由基因治疗、蛋白工程等新兴技术的快速发展推动的。

       血友病是一种由于凝血因子缺乏所致的遗传性出血性疾病,遗传方式为X染色体连锁的隐性遗传。人体内凝血因子有数十种,凝血因子VIII缺乏会导致血友病A,凝血因子IX缺乏导致血友病B。血友病临床特点为自发性关节、肌肉出血,伤口流血难以自愈。长期反复发病会导致关节变形,严重影响患者的生活质量。

       据估计,欧美地区,A型血友病患者约39000人,B型血友病患者约10000人。目前我国约有10万名血友病患者,其中A型血友病患者占绝大多数,占比80%-85%,B型血友病患者占15%-20%。

       血友病的治疗方法明确,即凝血因子替代治疗。但血友病患者在反复治疗的过程中体内会产生抑制物,使治疗效果大打折扣。据估计A型血友病患者在治疗过程中,产生抑制物的比例约25-30% ,B型血友病患者产生抑制物的比例约1-6%。

       从全球来看,血友病药物市场正在发生改变。这主要由基因治疗、蛋白工程等新兴技术的快速发展推动的。

       当 前 治 疗

       凝血因子替代治疗是当下血友病治疗的根本性手段。即通过补充外源性凝血因子,达到止血的效果,主要治疗药物为血浆源性因子和重组人凝血因子,其中重组人凝血因子是治疗血友病的首选。

       频繁的凝血因子注射会使部分患者体内出现抑制物,即抵抗药物的抗体,这也是当前治疗方式下最严重的并发症之一。对于伴有抑制物的血友病患者,可以加大凝血因子剂量以中和抑制物;对于不适宜大剂量治疗的患者或治疗失败,可以考虑一些间接治疗药物,比如重组凝血因子VIIa、抗抑制物促凝剂复合物,这些药物可以直接激活凝血因子X。

       对于伴抑制物的血友病患者,最好进行预防性治疗。即无论出血与否,每个患者每周都可以注射3-5次凝血因子,以预防出血。长期接受标准化的预防治疗,能够使患者实现零出血的目标,减少关节损伤和残疾,患者可以正常地上学、工作,生命质量得以有效改善。目前大部分欧美国家已经实现预防治疗,而我国血友病治疗率低,超过30%的确诊患者不治疗或偶尔治疗,不足10%的患者接受规范治疗。

       由日本中外制药和罗氏联合开发的Emicizumab(Hemlibra)于2017年11月获FAD批准上市,用于常规预防、防止或减少具有因子VIII抑制物的A型血友病成人和儿童患者的出血事件。这也是近20年来批准的首个血友病治疗新药。Emicizumab是一种双特异性单克隆抗体,将凝血因子IXa和X聚在一起,模仿凝血因子VIII的功能。Emicizumab是血友病首个皮下注射药物,也是首个非凝血因子药物。

       研 发 进 展

       基因治疗

       血友病基因治疗寻求修复编码凝血因子VIII、凝血因子IX的缺陷基因。比如,BioMarin Pharmaceutical开发的候选药物valoctocogene roxaparvovec(BMN 270),目前处于III期临床阶段。利用诸如腺相关病毒(AAV)这样的非复制、非组装病毒性载体,BMN 270将正常的凝血因子编码基因导入肝细胞内。此外,由Sangamo Therapeutics开发的SB-FIX采取基因编辑的治疗策略,SB-FIX是锌指核酸酶类似物,能够改变内源基因特定位点。

       基因治疗被认为是治愈血友病的希望所在,但目前仍有许多难题待解。目前并不清楚载体剂量与响应因素的关系。更为关键的是,有数据表明,一旦首次输注失败,同一载体就无法应用于此后的输注。基因治疗无法应用于伴抑制物的血友病A和血友病B患者,也无法应用于对AAV产生抗性的患者。临床上已经观察到免疫系统会对AAV衣壳产生抗性,但持续时间尚无法确定。长期安全性数据缺乏也是患者不愿接受基因治疗的原因之一。以上种种情况,说明血友病基因治疗是一项高风险研究,近期,包括Dimension Therapeutics的DTX101和Shire的BAX 335在内的基因治疗项目纷纷失利就是最好的例证。

       非凝血因子、非基因治疗

       已上市的Emicizumab是这类药物的典型代表。近期被赛诺菲收购的Bioverativ在开发一种双特异性抗体,Apitope也在开发一种抗原特异性免疫疗法(ATX-F8-17),用于伴抑制物的血友病A患者。这些项目均处在研发早期阶段。

       由赛诺菲和Alnylam联合开发的Fitusiran目前处于临床III期阶段,Fitusiran是小干扰RNA,靶向抗凝血酶III(ATIII),每月一次皮下注射给药,用于治疗A型或B型血友病。Fitusiran可以降低抗凝血酶水平,从而使体内有足够的凝血酶来止血并防止出血。然而,由于靶向ATIII,Fitusiran也存在形成血栓的风险。2017年9月,因一名受试者体内血块凝集致死事件,FDA暂停了Fitusiran的III期临床试验,但在2017年11月,该实验重新启动。

       另外,靶向组织因子通路抑制物(TFPI)的药物也在临床研发阶段,这些候选药物用于治疗血友病A或血友病B。进展最快的当属诺和诺德开发的Concizumab,Concizumab是一种人源化单克隆抗体,通过抑制 TFPI来提高凝血酶生成的潜能。

       凝血因子替代治疗

       凝血因子的研发集中在延长半衰期上。无论是采用聚乙二醇化还是采用融合蛋白的方式,这些蛋白工程技术在凝血因子VIII上并未取得太大的突破,多数患者需要每隔一天进行一次补充注射;在凝血因子IX上则效果明显,患者每10-14天才进行一次补充。

       Bayer的 BAY 94-9027 和诺和诺德的N8-GP均属于聚乙二醇化凝血八因子,目前处于临床II期,它们有可能成为市场上第二个、第三个上市的延长半衰期的凝血八因子。

       目前,凝血因子延长半衰期的研究已经从聚乙二醇化、融合蛋白转移到其它技术方式。比如,Bioverativ、Amunix开发的BIVV 001、BIVV 002,采用XTENylation这一最新技术来延长半衰期;OPKO则试图开发用CTP来修饰凝血因子VIIa这一间接性药物;Rani Therapeutics 和 Shire则正在评价利用Rani Pill技术,将凝血VIII因子改为口服给药的效果。

       表1 部分血友病在研药物

部分血友病在研药物

       市 场 展 望

       图1 欧洲五国和美国的血友病药物市场格局

欧洲五国和美国的血友病药物市场格局

       2017年,欧洲五国(法国、英国、德国、意大利、西班牙)和美国的血友病药物市场规模为65亿美元,几乎全部为凝血因子药物;预计2027年这一市场将会突破100亿美元大关,市场开始分化,凝血因子市场规模为67亿美元,非凝血因子非基因治疗药物市场规模21亿美元,基因治疗市场规模12亿美元。如图1所示。

       血友病A治疗药物将成为这一增长的主要推动力量,一来是因为血友病A的高患病比例(80%),二来是目前血友病A的治疗水平并未显著提高,临床需求强劲。未来,血友病B药物市场的竞争将会非常激烈,因为长半衰期凝血因子IX已经应用于临床。未来10年,非凝血因子药物(基因治疗、单抗类药物)会逐步占领市场份额,但凝血因子药物仍然会是市场的主导力量。

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