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肥胖可怕?别怕,科学家们找到阻止它的“魔剪”技术

https://www.cphi.cn   2018-12-16 22:51 来源:生物探索

“魔剪”如果用的对,可以造福很多人,例如严重肥胖的患者。

       胖有多可怕?昨天生物探索的头条文章告诉大家:影响因子244.585的神刊揭示10多种癌症与它有关。

       超重(overweight)和肥胖(obesity)一直是个威胁公众健康的大问题。但是,很多人并不想这样,特别是对于因为基因突变而引发肥胖症状的人而言,这很委屈。

       12月13日,《Science》期刊发表了一篇题为“CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency”文章,揭示了一种逆转严重肥胖(severe obesity )的新招。

       来自加州大学旧金山分校的科学家们改良了“魔剪”CRISPR技术,利用它提高调控饥饿的基因活性,最终实现了防止小鼠严重肥胖的目标。更神奇的是,这一修改版的CRISPR系统并不会剪切DNA序列。

       基因的一个拷贝“出问题”了

       人类基因组中的每一个基因都有两个拷贝(分别遗传自双亲)。但是科学家们发现,迄今为止至少有660个基因(其中一个拷贝存在突变)会引发疾病,甚至于有一些是毁灭性的。

       严重肥胖(severe obesity)也源于这种突变——SIM1或者MC4R都是调控饥饿和饱腹感的关键基因,一旦这两个基因的其中一个拷贝发生突变,则容易导致严重肥胖。

       这是因为,突变的发生会导致其中一个拷贝无法发挥作用,剩余的另一个基因虽然能够良好运作,但是无法满足机体的需求,即合理控制食物的摄取,最终引发严重肥胖。

       “我们认为,如果我们能够提高正常的那个基因拷贝的活跃度,让其功能加倍,那么就有可能阻止疾病的发生。”文章作者Nadav Ahituv教授解释道。

       巧用“魔剪”

       如何实现这一设想呢?Nadav Ahituv团队将希望寄托于CRISPR技术。

       他们改变了CRISPR,获得一个新版本——CRISPRa(a的意思是activation,激活)。

       与传统的CRISPR不同,CRISPRa并不会剪切基因组。它保留有CRISPR的引导系统,能够靶向特定的DNA序列,但是CRISPRa系统用“控制旋钮”(control knob)取代了CRISPR的“分子剪刀”。

       简单点讲,当CRISPRa发现目标,它会提高该目标基因的活性,并不会剪切它。

       防止肥胖

       “武器”改造好了,科学家们开始了真正的试验:

       他们利用病毒传递系统将CRISPRa注入小鼠大脑中调控饥饿的区域,这一区域被人为改造过,SIM1或者MC4R基因只含有一个正常拷贝。

       结果显示,接受CRISPRa治疗的小鼠表达出更多的SIM1 或者MC4R,且水平与正常小鼠SIM1、MC4R表达水平相当。

       更让研究团队惊喜的是,虽然突变小鼠的SIM1基因有一个拷贝有缺陷,但是在接受CRISPRa治疗(4周大的时候)后,小鼠的体重一直维持在健康水平。而反观那些未接受治疗的突变小鼠,它们的体重自6周大的时候就开始飙升,等长至第10周,已经属于严重肥胖了。

       经CRISPRa治疗过的小鼠比对照小鼠体重轻30%-40%,且影响是长期的。这意味着,科学家们找到了长期控制体重、且不需要改变基因组序列的方法。

       有望预防其他疾病

       相比于传统的CRISPR,CRISPRa在治疗疾病的应用中表现出很大的优越性。首先,即便同样有脱靶效应,CRISPRa似乎不太可能造成其他隐患,因为它不会永久性基因序列。而且,已有研究表明,使用CRISPRa靶向启动子、增强子(调控基因何时、何地表达的非编码区基因),似乎能够防止脱靶效应。

       研究人员还指出,CRISPRa可以用来治疗其他类型的基因疾病。“虽然这一最新的研究集中于肥胖,但是这一系统可以应用于其他由单个基因拷贝突变引发的疾病。我们的方法展示了针对多种疾病的治疗潜力。” Nadav Ahituv解释道。

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