4.适用于固体制剂连续制造现有的指南和标准

       尽管存在显著的差异，但为批次生产过程编写的现有指导文件的许多元素都可以与连续制造工艺相关。

       ASTM E2968-14，连续加工在制药工业中的应用标准指南，包含了连续制造元素的全面信息。本文件可能是关于药品连续生产的最新、简明和相关的信息。

       ASTM E2587 -在统计工艺控制中使用控制图的标准操作规程包含非常有用的控制图应用指南，以帮助解释稳态数据。

       ASTM E2281 -工艺和测量能力指数的标准实践，包含了如何评估工艺性能的指南，相对于适当的限度计算风险并告知下游控制策略的选择。

       适用的FDA指导文件包括：

       PAT -(1)创新药物开发、制造和质量保证的框架，

       (2)口服药物产品的BA和BE研究-一般考虑，

       (3)工艺验证：一般原则和实践

       (4)药品化学、制造和控制信息。

       本文件其他各节已酌情提到这些问题。

       许多ICH质量指南文件的某些方面也适用于连续制造，因为基准质量标准保持不变，无论生产过程的类型如何。所有Q3B到Q3D均适用于连续制造工艺。Q3D的风险评估方法可能需要考虑药物加工过程中元素杂质随时间增长的任何可能性。产品必须符合ICH Q6A《新药和新制剂化学物质检测程序和验收标准》中规定的要求。对于连续制造工艺，可以允许周期性或跳跃性测试、参数放行和中控测试部分。应通过持续生产促进采用中控属性的监控来代替最终产品测试。

       ICH Q8（R2）药物开发的编写水平允许其应用于连续制造工艺。它强调以科学和基于风险的整体方法来实现增强产品和工艺理解和控制策略。ICH Q8（R2）还提到了先进的控制系统和建模，以及监管灵活性（设计空间）。可用于连续制造的广泛的工艺监控/反馈系统有可能实施控制策略，这些控制策略较少地基于参数，而更多地基于连续质量监控。重要的是，依靠对工艺参数的控制不会妨碍这些替代控制策略方法的实施。

       ICH Q9中定义的风险评估方法可直接应用于连续制造。连续制造工艺和控制策略的复杂性越高（可能影响产品质量的潜在变量越多），风险评估的规模就越大。ICH Q10（药物质量体系）也适用于连续制造，尽管它可能需要修改以适应先进的控制策略和连续制造系统生成的大量数据。

       包含可用于连续加工元素的其他ASTM标准，包括E2363制药工业过程分析技术术语、E2475制药生产和控制工艺理解指南、E2537制药和生物制药生产连续质量验证应用指南、E2898 PAT应用分析方法风险验证指南。

       稳定性

       ICH Q1A（R2）新药和制剂的稳定性测试适用于连续制造工艺。但是，确定主要稳定性批次的数量和大小可能与本文件中的建议方法不一致。例如，连续加工的批量大小应该是灵活的。因此，1/10的比例意味着什么？最长运行时间或数量的十分之一？此外，从一个较长批次中获得的信息，在该批次中可能有多个启动和关闭，以及热量生成和剩余材料积聚，可能优于或不优于从三个小规模（1/10）批次中获得的信息。

       其他ICH稳定性指导文件要素:ICH Q1B稳定性试验:新药及制剂的光稳定性试验;ICH Q1C ICH新药和新制剂稳定性试验指南附件新剂型稳定性试验；ICH Q1D新药及新制剂稳定性试验的框架和矩阵设计；以及ICH Q1E稳定性数据的评价，也适用于连续制造。

       5.连续制造贯穿产品生命周期的申请

       5.1.新的化学实体- IND

       连续生产可用于新药的开发，包括临床用产品的生产。IND中包含的信息量将比NDA中包含的信息量更少，也不像NDA中包含的信息量那么全面。随着药物进程从I期临床试验发展到III期临床试验，并获得额外的工艺知识，随后对IND的更新将包含更详细的信息。

       IPC和放行测试的工艺知识、控制和验收标准应是阶段性的。对于II期临床试验和III期临床试验阶段临床用品的生产，应对中控模型（如混合物的近红外光谱（NIR））的准备/验证水平的期望进行调整，因为化学计量学很可能会随着配方和制造工艺而发展。虽然可以收集PAT信息，但批次放行可能会通过传统的取样和分析程序，直到现代分析方法得到验证，并且可以为物料可追溯性等开发工艺模型。cGMPs将适用于连续制造应用的所有阶段。

       5.2.新的化学实体- NDA

       批次制造工艺和连续制造工艺提交的要求基本相同。区别在于满足这些要求的方式。

       在第一阶段工艺验证阶段进行的首项活动之一:工艺设计，无论开发的是批次制造工艺还是连续制造工艺，都是为产品创建质量目标产品概要(QTPP)， QTPP定义了剂型必须具备的性能特征和特性。进行风险评估，以确定QTPP中列出的可能影响CQAs的潜在工艺参数。

       进行实验，确定CPPs和CQAs(包括中控/放行测试的操作范围和验收标准)。或者，确定质量属性和工艺参数之间的关系，并开发适当的控制循环来维护该质量属性。研发工艺中的RTRT方法，可能不适用于第1阶段的批次放行。因此，批次放行通常会通过传统的取样和离线测试。在第1阶段获得的配方和工艺知识用于定义控制策略，该控制策略用于确定在第2阶段将使用的商业批生产工艺和控制。

       第二阶段:工艺确认，是对第一阶段工艺设计进行评估，并确定其是否能够重复进行商业生产。此时，RTRT方法用于批次放行可能已开发成熟，也可能还不够成熟。

       一旦第二阶段:工艺确认被证实，产品就进入了验证的最后阶段，第三阶段:持续的工艺验证。

       5.2.1.模块 3.2.P 制剂

       模块 3.2.P制剂列出了NDA制剂部分必须包含的必要信息。虽然最初是为批次工艺编写的，但CTD中所述的大多数信息和概念也适用于连续制造工艺。因此，在编写模块3.2.P制剂时，可以使用现有的CTD格式(稍加调整)对药品连续生产工艺进行提交。下面对模块3.2.P中包含的每个部分给予高级评估。

       3.2.P.1部分适用于药品连续制造工艺中调整少(如有)的情况。对于可购买多个等级的辅料，辅料的具体等级可在成分表中列出。

       3.2.P.2.1部分制剂的组分，应适用于固体制剂药物连续制造工艺有很少(如果有)调整。本部分包含原料药(3.2.P.2.1.1原料药)和辅料(3.2.P.2.1.2辅料)的信息。除了通常提供用于批次工艺的原料药和辅料的信息外，还可以在本节中描述用于允许连续生产的原料药和辅料的任何特定物料属性。

       3.2.P.2.2.1部分处方开发，也适用于固体制剂药物连续制造工艺有很少(如果有)调整。由于连续制造工艺可能与批次制造工艺对物料性能的依赖不同，本节将重点讨论如何选择某些等级的辅料来确保可制造性。将适当的物料属性描述作为开发部分的一部分是一种很好的实践。可以讨论在开发过程中对配方的变化，直至商业化配方。剂型所选成分的选择和理由，药物或辅料的关键物料属性（CMA），以及它们如何影响可制造性、性能或稳定性，可能适用于固体制剂连续制造工艺。如果连续制造工艺正在取代批次工艺，则可能需要证明批次工艺和连续制造工艺的生物利用度和生物等效性。批量大小的定义可以使用第2.2.2节中讨论的任何概念或满足相关法律、法规的其他方法来实现。应允许灵活的批量大小。也可能需要对批次（批次的一部分）进行定义，尤其是对非常长的部分进行分段。

       3.2.p.2.3部分"制造工艺开发"的目的，在批次和连续制造工艺中保持不变：提供工艺开发数据，证明过程是可靠的、受控的，能够生产安全有效的产品。一些连续制造可能有所不同的领域包括：

       -工艺参数操作范围的可接受范围也可能需要解决停留时间

       o-控制状态-何时满足；您如何确保工艺保持；如果工艺失控会发生什么（转移；如何检测以及有多少/在哪个点之间）。

       o-IPC/分布式控制系统（DCS）-PAT可与IPC/DCS一起使用；

       反馈/前馈、模型开发和维护；采样间隔以及与停留时间和返混的关系。

       o-批次放大-运行时间更长、不同的生产量或尺寸不同的设备

       o-模型-讨论不用于放行的工艺模型和化学计量学模型。

       3.2.P.2.5部分微生物属性，应适用于持续制造工艺。清洁程序和清洁频率应在PQS中加以描述。

       3.2.P.3.2部分"批处方"，需要针对连续制造工艺进行调整。尽管连续制造工艺的剂量单位处方可能不会与批次生产工艺的剂量单位配方不同，但连续制造工艺的批量大小不同，因此批处方会不同。此外，批量大小可表示为速率（例如，40 kg/h）的函数，而不是质量（例如，400 kg）。允许批量大小的灵活性，并有理由。本节可以链接到批和批次的描述。

       3.2.P.3.3，制造工艺和工艺控制的描述，与批次工艺对应物具有相同的用途，尽管它将进行调整以适应连续制造工艺、设备和监控。它可以包括一个流程图，其中包含按顺序的生产步骤以及在每个步骤中实施的IPC。对于2级和3级控制策略，应描述CPP的操作范围（NORS、PAR、设计空间）和非关键工艺参数的PAR。对于1级控制策略，本节还可以描述质量属性的目标和范围，以及控制这些属性的工艺参数。这可以代替传统的CPP/PAR方法。生产描述将包括不同设备的操作参数（例如失重式喂料器）以及用于描述设计空间的模型。

       3.2.p.3.5部分工艺验证和/或评估，可根据2011年1月FDA工业指南-工艺验证：一般原则和实践进行。本指南文件确定的所有三个验证阶段（第一阶段：工艺设计、

       第2阶段：工艺确认、第3阶段：持续工艺验证）可应用于药品连续制造工艺的开发和商业化。

       但是，应该认识到，生产合格物料时，连续工艺在控制状态下运行，而不像传统的批次加工，每一批在时间上不断变化。因此，工艺应在（或接近）稳定状态下持续验证。

       3.2.p.4部分辅料控制，适用于药品连续制造工艺。可能需要增加辅料特性的鉴别，以确保它们具有连续制造工艺所需的物料属性，落在规定的设计空间内。超出药典专论及其对照范围的必要等级和物料属性可在本节讨论。

       3.2.P.5.1部分成品放行标准，批次生产或连续生产的产品都有要求。批次生产和连续生产之间的差异可能在于可用于证明符合这些标准的测试方法和验收标准。由于连续制造工艺的监测/取样/分析水平可能会更高，因此这种通过连续制造增强的工艺监测和控制有助于使用RTRT和/或大N方法，而不是传统的最终产品测试取样和分析技术。RTRT可利用基于统计的抽样计划和验收标准（包括大N验收标准）收集的信息。满足这些标准将确保符合标准中列出的试验（例如，USP<905>剂量单位的均匀性）。

       3.2.P.5.2部分分析方法，适用于药品连续制造工艺，尽管它的重点可能从实验室分析技术（如高效液相色谱法）转移到在线方法（如近红外光谱法）。如果实验室分析技术用于离线IPC和放行测试，那么这一部分应该不会改变太多。

       但是，如果批次放行使用PAT方法，那么本节的内容将类似于使用RTRT的产品编写的内容。用于放行的化学计量学模型将包含在本节中。本节中包含的模型校准、验证和维护信息量必须与PQS中提供的信息平衡。换言之，CTD中需要多少信息，而PQS中就可以处理多少信息。

       3.2.P.5.3部分分析方法验证，适用于药品连续制造工艺，旨在确保分析方法具有可重复性、稳健性和准确性等。当前实施PAT程序所用的指南文件和方法可作为本节的示例。

       3.2.P.5.4部分：批次分析，适用于固体制剂连续制造工艺，尽管从高级控制系统报告的数据量要比用于传统分析的数据量大得多。

       3.2.P.5.5部分：杂质的鉴定，发起人将需要证明没有生成新的杂质或没有生成比现有杂质更高水平的杂质（例如，证明连续制造工艺中的产热或其他环境条件变化等因素不会导致稳定性问题，特别是对于生产持续时间的延长）。

       3.2.P.8部分稳定性，适用于连续制造工艺。

       然而，用于稳定性方面的批量大小的传统描述需要适应灵活的批量大小。

       6.上市后变更

       6.1.支持上市后变更的持续生产的关键要素

       根据ICH Q8（R2）、Q9和Q10指南文件，预计将采用QBD原则开发连续制造工艺。这些指导文件适用于连续生产，并确保基于风险和科学的质量方法，鼓励在产品生命周期中持续改进。

       使用连续制造的产品开发将更加强调了解关键变量（如原材料属性）和工艺参数之间的相互作用，并确定不影响产品质量的每个参数的允许可变性。可能不需要为所有工艺参数建立设计空间，但应确定和理解配方和工艺固有的关键可变性来源，以告知如何在常规生产过程中对其进行管理。

       对连续制造工艺制定的控制策略将基于经验数据、工艺模型和中控PAT数据的综合。这将确保对关键变量进行识别、监控和控制，以确保在规定范围内生产具有统一特性和质量的物料。PAT（包括软测量技术）是连续制造的一个组成部分，提供对关键属性的及时测量或代替关键属性，并促进对制造工艺的科学理解。所用的实时连续监控支持持续改进，并可用于上市后变更。

       6.2.上市后变更的重点领域

       6.2.1.连续制造工艺上市后的变更

       以下是随着时间的推移，随着连续制造工艺经验的积累，预计会发生的变更的例子。

       o批量增加超过最初验证的数量。

       o初始设计空间内/外工艺参数的变化

       o中间控制的变更或删除的变更（例如，将合成的RTD模型转换为采用NIR模型和RTD模型进行合成的冗余控制）

       o放行测试策略的变更（例如，对混合物进行分析检测变更为对最终产品进行分析检测）

       o辅料（等级、供应商）、API标准的变更

       o可移植性

       o使用相同（或技术兼容）的设备链的场地变更

       o在同一设施中增加另一个相同的设备链

       o不同链之间--链等效标准

       根据FDA批准时所达到的工艺理解水平，上面列出的一些预期变更以及其他类似性质的变更可能构成既定条件的要素，而其中一些可能不需要描述既定条件。由于开发和制造过程中连续工艺产生的大量信息，企业很可能相对较快地获得大量经验，从而导致传感和控制策略的快速优化。同样，随着该领域的发展，越来越多的关于不同类型产品和工艺的传感和控制要求以及各种版本的类似设备的相对性能能力的数据可用，上面列出的一些预期变更可能成为常规变更，而不是对既定条件的变更。

       6.2.2.从批准的批处理工艺变更为连续工艺

       变更的类型和程度以及化合物的风险概况将决定可以利用来自批次工艺多少数据，以及需要哪些额外研究来支持从批次生产工艺到连续生产工艺的这一变更。如果产品成分、制造工艺和批次工艺的标准没有变更或只有极小的变更，则可以利用批次工艺的稳定性数据等信息来支持连续制造的产品的保质期。如果处方变更很小，并且体外性能清楚且令人信服地证明产品性能可能不受影响时，生物豁免可能是合适的。两种制造方法之间的详细工艺和质量比较将对差异进行描述，并指导风险评估和所需数据的制定，以支持从批次制造工艺过渡到连续的制造工艺。产品放行和工艺控制要求对于连续制造来说预计会有显著的不同，特别是如果批准的产品是通过传统测试放行的，并且过程控制很少。

       6.2.3.开发过程中的变更-批次工艺到连续工艺

       在开发过程中，从批次工艺过渡到连续工艺的决定可能发生在关键临床数据生成之前或之后。如果没有产生关键的临床数据，也没有进行正式的稳定性研究，则可以通过体外相似度或生物等效性研究来架起批次和连续工艺之间的桥梁。然而，如果通过批次工艺生产的产品获得了关键的临床数据，则连接到连续生产工艺将需要广泛的体外特性，在某些情况下，可能需要进行体内研究。

       6.3.风险评估

       药品连续制造工艺可以使用ICH Q8 (R2)、Q9和Q10指南文件中概述的原则来开发。这种方法将确保适当地识别、确定和减轻风险。风险评估，基于先前的知识和对输入物料性能、设备、工艺和环境因素之间关系的深入理解，将告知产品质量和患者安全和有效性的变化的影响。从持续监测生产参数和持续验证计划中获得的大量数据将是评估产品质量变化风险的宝贵资源。

       还可以进行其他研究，以进一步了解确定的风险或减轻风险。在变更的实施过程中，可能会建议进行额外的测试，以确保对已批准流程的变更已被很好地理解和控制。

       6.4.提交要求

       现有的变更通知类别（PAS、CBE-30、CBE-0、AR）可用于药品连续制造的上市后变更的提交。风险分类将通知变更通知类别，风险评估中的信息可用于证明所选的提交方式的合理性。

       总结

       可以说，上面这份指南尽管只提到口服固体制剂的连续制造的管理期望和法规要求，但是也从生命周期的各个阶段，把欧美制药行业对药品连续制造的全景进行了细致描述。希望此指南可以对困扰中的中国制药同仁提供有益的帮助。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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