近年来，靶向治疗在肿瘤治疗中扮演的角色愈发重要，今天笔者将为大家详细介绍乳腺癌治疗领域的新贵--CDK4/6抑制剂。目前辉瑞的Palbociclib、诺华的Ribociclib和礼来的abemaciclib已经获批上市，并形成三足鼎立之势，其中辉瑞的Palbociclib凭借先发优势，2018年全球销售占CDK4/6抑制剂市场的89%，然而近年来Palbociclib的年增长率逐渐下降，再加上众多企业布局该领域，以后谁将统领CDK4/6抑制剂市场，仍不可知。

       CDK4/6抑制剂是个什么鬼？

       CDK，即细胞周期蛋白质依赖性激酶，在细胞周期调控中起重要作用，其中CDK4/6通过与细胞周期蛋白D结合，可磷酸化视网膜细胞瘤基因（Rb），从而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。研究发现在ER+乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，且CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。

       众所周知，无限的增殖和细胞周期失调是肿瘤的基本特征，而CDK4/6抑制剂不仅可以有效地阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，并且能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。另外一方面 ，CDK4/6抑制剂的潜在作用机制还能够延缓或克服内分泌耐药并增强内分泌治疗的疗效。这也是CDK4/6抑制剂相对于其它靶向药物所具有的的特殊优势。

       作为近年来乳腺癌治疗领域的新贵，CDK4/6抑制剂正迅速改变HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，它可以有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现，为晚期患者争取更多的生存时间

       CDK4/6抑制剂三大巨头，辉瑞Palbociclib占据大半壁江山

       目前，已经FDA批准上市的CDK4/6抑制剂共有三款，分别是辉瑞的Palbociclib、诺华的Ribociclib和礼来的abemaciclib，其获批时间和适应症详见下表：

       Palbociclib是FDA批准的首个CDK4/6抑制剂，2015年2月，基于一项II期研究（PALOMA-1）被FDA加速批准联合来曲唑用于绝经后 ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。2016年2月，根据一项随机对照III期研究（PALOMA-3）FDA批准其扩大适应症的申请--联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌。Ribociclib基于一项名为MONALEESA-2的III期研究结果，于2017年3月被FDA批准用于绝经后妇女HR + / HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。而Abemaciclib作为第三个获批CDK4/6抑制剂，基于MONARCH-3研究的结果，于2018年2月被批准联合芳香酶抑制剂（AI）用于绝经后HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。而且Abemaciclib是第一个也是唯一一个联合氟维司群显著延长绝经前/围绝经期/绝经后患者寿命的CDK4/6抑制剂。（上述相关的临床研究信息见下图）。

       在ASCO2018年会上，辉瑞、诺华和礼来均公布了各自CDK4/6抑制剂对激素受体＋HER2-的乳腺癌患者的III期临床试验数据。研究数据显示，无论是一线或二线、绝经前或绝经后，三个CDK4/6抑制剂均可显著提高客观有效率、延长患者的无进展生存期（PFS）。尤其是在一线治疗中，三个CDK4/6抑制剂均可延长PFS 10个月以上。而在二线治疗中，氟维司群±三个CDK4/6抑制剂的疗效更是惊人的一致，风险比均在0.5～0.6之间，即能够降低约40%～50%的疾病进展风险。

       目前，还没有头对头的临床研究比较3种药物的疗效，但与内分泌单药治疗的数据相比，3种CDK4/6抑制剂的疗效相当，但不良反应谱略有差异。例如，palbociclib和ribociclib主要是发生粒细胞减少；而abemaciclib的粒细胞减少发生率相对较低；但abemaciclib引起腹泻的发生率相对提高。不过这3种选择性CDK4/6抑制剂的不良反应仍是可控、可耐受的。

       作为第一个CDK4/6抑制剂，辉瑞的Palbociclib上市第一年就拿到了7.23亿美元的成绩，且以后每年持续增长，可以说是当之无愧的超级重磅炸 弹药物，然而自2017年另外两款CDK4/6抑制剂获批上市，Palbociclib的年增长率开始下降（详见下表）。美国EvaluatePharma机构曾预测到2024年，Palbociclib年销售额有望达到82亿美元。而且Palbocicli也已于2018年8月被NMPA批准，在国内以爱博新的商品名上市。

       随着诺华的Ribociclib和礼来的abemaciclib的上市，CDK4/6抑制剂市场就形成了三足鼎立的局面。虽然上市较晚，但其年增长率却相当高，分别达209.21%和1114.29%。相信随着适应症的扩大，Ribociclib和abemaciclib的销售情况会明显好转，大有希望增加各自的市场份额，挑战辉瑞Palbociclib销售额第一的局面。

       目前，虽然CDK4/6抑制剂的研究和临床应用已经取得了很大的成功，但是各大企业仍在研究CDK4/6抑制剂在其他亚型乳腺癌和其他肿瘤领域的应用，相信在不远的将来有望看到CDK4/6抑制剂被更广泛的应用，不仅造福更多的肿瘤患者，而且可以创造巨大的经济利益，但是至于谁将最终统领CDK4/6抑制剂还需时间来验证。

       参考资料：

       1. O'LearyB, Finn RS, Turner NC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. NatRev Clin Oncol 2016;13: 417-30.

       2. OttoT, Sicinski P. Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy. NatRev Cancer 2017;17: 93-115.

       3. OzakiA, Tanimoto T, Saji S. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced BreastCancer. N Engl J Med 2015;373: 1672-3.

       4. SledgeGJ, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, et al. MONARCH 2: Abemaciclib inCombination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer WhoHad Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017;35:2875-84.

       5. SlamonDJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, et al. Phase IIIRandomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive,Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer:MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018: O2018789909.