近日，Immutep公司宣布，该公司的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321），与PD-1抑制剂Keytruda联用，在II期临床试验中获得积极中期结果。

       LAG-3 (Lymphocyte-activation-gene-3)是一种由LAG-3基因编码，主要表达在活化的T细胞、NK细胞表面的分子蛋白，于1990年被发现。

       LAG-3的主要配体是MHCII（主要组织相容性复合体II），它以CTLA-4和PD-1相似的方式负性调节T细胞的增殖与活化，也有研究表明它在抑制调节性T细胞功能中发挥作用，维持CD8+T细胞处于耐受性状态的作用等。临床前研究显示，抑制LAG-3能够让T细胞重新恢复细胞**作用，从而限制肿瘤的生长，成为许多制药公司肿瘤免疫疗法的靶点。

       IMP321是一种可溶性的LAG-3大分子抗癌化合物，能够调控T淋巴细胞和抗原呈现细胞（APCs）的信号通路，在适应性免疫反应中起到重要作用。可溶性LAG-3通过与APC表面的MHCII相结合，能够激活APCs，这会导致细胞**CD8阳性T细胞数量的增加和激活。通过这一机制，可溶性LAG-3蛋白能够增强对癌症抗原的免疫反应。

       在这项名为TACTI-002的研究中，试验分为三个部分：

       A部分：一线治疗晚期NSCLC患者；

       B部分：二线治疗既往PD1耐药的NSCLC患者；

       C部分：二线治疗晚期头颈鳞癌患者（既往未接受过免疫治疗）。

       所有入组的患者都接受IMP321（首8个周期为30mg，2周一次；之后为3周一次）联合PD1单抗K药（200mg，3周一次）治疗。目前公布了A和C部分的试验结果。

       A部分：一线治疗NSCLC

       结果显示，在17例NSCLC患者中，该方案一线治疗的总体ORR为47%，治疗有效的患者至数据截取时都未出现进展。59%的患者仍在接受该方案治疗，中位PFS（无进展生存期）未达到。我们知道，K药单药一线治疗PDL1无选择的NSCLC患者ORR大约为20%，在联合了IMP321后，疗效得到提高。

       根据PDL1表达进行亚组分析，无论PDL1表达如何都可以看到获益，8例有效的患者中有5例PDL1表达＜50%。ORR在PDL1高表达（≥50%）患者中达到了75%。

       C部分：二线治疗头颈鳞癌

       在18例头颈鳞癌患者中，IMP321+K药的ORR达到33%。未出现新的安全性事件。

       在两部分试验中，无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。

       除了TACTI-002研究，IMP321在其他癌种也有数据报道。

       IMP321联合紫杉醇在转移性乳腺癌一线治疗中初见成效

       15 例激素受体阳性的转移性乳腺癌患者（67%接受过激素治疗）首先进行二期临床安全性导入期实验，分别在第 1、8、15天接受 80 mg/m2一线药物紫杉醇；分别在第 2、16 天联合IMP321皮下注射 6 mg （6例患者）和 30 mg （9例患者），持续 6 个循环；无疾病进展的患者将每一个月接受一次IMP321单药，最多 12 次。于第 1、4、6 个循环采取血样，监测药代动力学和免疫学参数。

       结果显示：9例患者出现严重副作用，其中1例与紫杉醇副作用相关 （头晕），1例与IMP321相关（细胞因子释放综合征）；联合用药不仅增加了体循环的单核细胞、树突状细胞和CD8+ T细胞数量，还提高其免疫活性和时间。持续六个多月的免疫激活也与辅助T细胞的生物标志物（IFN-g, CXCL10）增多相关。7例部分缓解（47%）。疾病控制率为87%。

       试验结果表明：IMP321能稳定持续地激活抗原递呈细胞和 T 细胞。

       此外Immutep还在开发一系列靶向LAG-3的抗体，能够从不同角度调控T细胞表面LAG-3的作用。其中，名为IMP731的抗体能够通过与T细胞表面的LAG-3蛋白相结合，清除在炎症性疾病中富集在病灶周围，最近被激活的T细胞。这款在研疗法已经授权给葛兰素史克（GSK）公司进行进一步开发。

       LAG-3作为医药领域最有希望的候选靶点， 它的发现与崛起为肿瘤患者带来了新的希望，在联合使用PD1抑制剂后，疗效得到进一步提高。我们一起期待后续进展。

       参考来源：

       1. Immutep Reports Positive TACTI-002 Data. Retrieved February 18, 2020, from https://www.immutep.com/files/content/investor/press-release/2019/2030895.pdf.

       2. Immutep. Retrieved February 18, 2020, from https://www.immutep.com/

       3. Ascierto, P.A., Melero, I., Bhatia, S., Bono, P., Sanborn, R.E., Lipson, E.J., Callahan, M.K., Gajewski, T., Gomez-Roca, C.A., Hodi, F.S., et al. (2017). Initial efficacy of anti-lymphocyte activation gene-3 (anti-LAG-3; BMS-986016) in combination with nivolumab (nivo) in pts with melanoma (MEL) previously treated with anti-PD-1/PD-L1 therapy. J. Clin. Oncol. 35, 9520

       4.2018ASCO abstract 1050。

       点击下图进行CPhI & P-MEC China 2020观众预登记抽奖，奖品多多！