引言

       近日，CDE官网显示，诺诚健华ICP-723片获临床默示许可，拟用于携带 NTRK 融合基因的晚期或转移性实体瘤的治疗。ICP-723属于第二代泛TRK小分子抑制剂，用于治疗不同肿瘤类型的NTRK融合阳性癌症患者，以及由于第一代TRK抑制剂治疗的获得性耐药患者。获得IND批准后，诺诚健华将在中国就带有NTRK变异基因的多种癌症类型启动临床试验。

       来源：CDE网站

       NTRK靶点概述

       神经营养因子受体络氨酸激酶（Neurotrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶（TRK）家庭蛋白TRKA, TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK 蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，为目前最明确的致癌原因。

       NTRK融合在多种肿瘤中都有发现，虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但该通路在各癌种致病中共享，并且其可以发生在身体的任何部位，多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等，这种基因融合可能影响超过60％的患有某些罕见癌症的成人和儿童患者。NTRK基因融合在成人和儿童肿瘤中的分布如下图所示：

       图一 NTRK融合在成人和小儿肿瘤中的分布和频率[1]

       NTRK靶点已上市药物

       目前共有4个可作用于NTRK靶点的药物获批上市，其中Entrectinib和Larotrectinib属于第一代TRK抑制剂，选择性较好，特异性强，主要用于治疗携带 NTRK 基因融合的实体瘤，是继PD-1单抗药物Keytruda之后，又一与肿瘤类型无关的"广谱"抗癌药物。

       表一 已上市NTRK靶点抗肿瘤药物

       Entrectinib

       广谱靶向抗癌新药Entrectinib（恩曲替尼）是一种新型的、口服有效的、具有中枢神经系统(CNS)活性的酪氨酸受体激酶抑制剂。用于靶向治疗携带NTRK编码融合蛋白或原癌基因酪氨酸蛋白激酶1(ROS 1)基因编码融合蛋白和间变性淋巴瘤激酶(ALK)编码蛋白基因重排的实体瘤患者。

       2017年10月22日，欧洲药品管理局(AME)凭借Ignyta 制药公司所进行的3 项Ⅰ期临床及一项Ⅱ期临床试验结果，授予该产品优先级药物资格(Priority Medicine，PRIME)。2018 年7 月15 日，罗氏公司（收购Ignyta）与中外制药株式会社(Chugai)签订许可协议，授权中外制药在日本全权进行产品开发和上市申请。2019年3月15日，中外制药向日本医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)递交恩曲替尼胶囊上市申请。2019 年6 月18日，恩曲替尼胶囊首次在日本获准上市。2019 年5 月，罗氏子公司基因泰克(Genentech)向美国FDA提交恩曲替尼胶囊新药上市申请(new drug application，NDA)。FDA于2019年8月15日加速审批恩曲替尼胶囊上市。

       恩曲替尼是美国FDA 继2014 年9 月4 日批准帕博利珠单抗(pembrolizumab)注射液及拉洛替尼(Larotrectinib)薄膜包衣片上市之后，批准的第三种广谱抗肿瘤药。适用于治疗中枢神经系统肿瘤、神经内分泌肿瘤、唾液腺肿瘤、胰 腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、胆管癌、乳腺癌等近20多种肿瘤。

       在STARTRK-2 的II期临床试验和STARTRK-1 的Ib 期研究及ALKA-372-001 的I期研究中，恩曲替尼对NTRK 基因融合蛋白阳性局部进展或转移性实体瘤患者显示使肿瘤缩小的客观缓解率(ORR)为57.4%。其中，脑转移的患者颅内的ORR 为54.5%。25%患者达到病灶全部消失的完全缓解率(CR)。对局部晚期或转移性ROS1 阳性非小细胞肺癌NSCLC 患者，37.7%患者的ORR 高达77.4%，缓解持续时间为24.6个月。[2]

       Larotrectinib

       Larotrectinib （拉罗替尼）由Bayer和Loxo Oncology公司共同研发，是全球上市的首 个口服TRK抑制剂，分别于2018年11月和2019年9月获美国和欧盟批准，用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

       Lancet Oncology杂志近期刊登了拉罗替尼治疗TRK融合癌症成人及儿科患者的最新临床数据[3]。分析结果显示，在153例可评估患者中，总缓解率（ORR）为79%（95%CI:72-85），完全缓解率为16%（n=24），部分缓解率为63%（n=97）。其中，在可评估成人患者中的ORR为73%（n=74/102），在可评估儿科患者中的ORR为92%（n=47/51）。在确认缓解的患者中（n=108），缓解表现持久、中位缓解持续时间接近3年（DOR：35.2个月，95%CI:22.8-NE）。在综合数据集（n=159）中，中位无进展生存期（mPFS）为28.3个月（95%CI:22.1-NE）、中位总生存期为44.4个月（95%CI:36.5-NE），有88%（95%CI:83-94）的患者在开始治疗后一年仍然存活。

       拉罗替尼多数不良事件为1级或2级。没有报告发生率＞3%的3/4级治疗相关不良事件，也未报告与治疗相关的死亡。

       对于中枢神经系统转移和无转移的患者，拉罗替尼的总体治疗疗效相似。结合既往报道过的颅内治疗反应，表明拉罗替尼对中枢神经系统疾病也具有很好的治疗活性。

       关于拉罗替尼的耐药性，既往报道导致原发性耐药的可能机制包括NTRK3 G623R突变、虽有NTRK分子融合但并不表达致病蛋白以及检测假阳性。拉罗替尼继发耐药的机制包括NTRK激酶域突变或旁路通道激活。现有临床数据表明，特定的靶向耐药机制可被下一代NTRK抑制剂克服，如selitrectinib和repotrectinib。

       NTRK靶点处于临床研究阶段的药物

表二 NTRK靶点处于临床研究阶段的药物

       LOXO-195

       LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长，但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R（TRKA）和 G623R （TRKC）以及DFG 部分的 G667C（TRKA）。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应，导致亲和力大大下降。基于以上结构特性，研究人员经过大量筛选，发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应，从而大大提高亲和力。[4]

       AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 "溶剂前沿突变"（Solvent Front）的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。

       在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗，称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。

       Repotrectinib

       Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药，靶点包括ROS1、NTRK和ALK，于2017年获得美国FDA颁发的孤儿药资格。临床前研究显示，Repotrectinib可强效抑制NTRK野生型和突变型，抑制浓度远低于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药LOXO-195难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制。[5]

       2019年，研究者在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上发表了Repotrectinib（洛普替尼）对比其他ROS1抑制剂（TKI）治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中，Repotrectinib的客观缓解率ORR达到了82%，对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR：克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%，Repotrectinib的ORR。而作为二线方案，Repotrectinib的ORR也达到了39%。

       国内NTRK靶点药物

       AB-106是葆元医药从日本第一三共独家引进的在研创新抗肿瘤药物，目前正处于临床二期实验阶段，处于国内NTRK靶点研究进展。临床前研究显示， AB-106可以在较低浓度下抑制ROS1酪氨酸激酶及NTRK酪氨酸激酶活性，对最常见的具有克唑替尼耐药性的ROS1-G2032R突变体和具有部分NTRK抑制剂耐药性的突变体也具有抑制活性。

       2019年8月，苏州韬略登记启动了TL118胶囊在NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者中的I期临床试验。

       表三 国内NTRK靶点药物研究情况

       结语

       在精准治疗时代，随着二代测序技术的不断更新以及在临床实践中的优化，越来越多的少见突变被发现，如NTRK 融合，异病同治得到很好的运用，使更多的患者得到合适的个体化治疗。如Entrectinib，Larotrectinib等基于生物标志物而非肿瘤位置进行区分的广谱抗肿瘤药物的涌现，是"精准疗法"指导抗癌药物的研发的经典案例。目前国内NTRK靶向治疗药物研究仍处于积蓄力量的阶段，未来值得期待。

       参考文献

       1. Nature Reviews Clinical Oncology 2018, 15, 731-747.

       2. Drugs 2019, 79(13), 1477-1483.

       3. The Lancet Oncology 2020, 21, 531-540.

       4. Cancer Discovery 2017, 7(9), 963-972.

       5. Cancer Discovery 2018, 8(10), 1227-1236.