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K药获批MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗适应证,开启消化肿瘤免疫治疗新纪元

https://www.cphi.cn   2021-06-22 11:46 来源:CPhI制药在线 作者:初心

近日, PD-1抑制剂帕博利珠单抗(商品名:可瑞达,Keytruda,俗称K药)获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型、不可切除或转移性高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)结直肠癌(CRC)患者的一线治疗。

结直肠癌

       近日, PD-1抑制剂帕博利珠单抗(商品名:可瑞达,Keytruda,俗称K药)获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型、不可切除或转移性高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)结直肠癌(CRC)患者的一线治疗。K药是目前中国唯一单药获批用于此类MSI-H/dMMR晚期结直肠癌一线治疗的PD-1抑制剂。

       该新适应证的获批是基于一项全球关键III期临床试验KEYNOTE-177的数据分析结果。在刚刚结束的2021美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上公布了KEYNOTE-177的最终OS结果,结果显示,在中位随访逾44个月[K药治疗组44.5(36.0-60.3)个月,对照组44.4(36.2-58.6)个月]时,K药组的中位OS尚未达到,对照组中位OS 36.7个月,死亡风险降低26%(HR 0.74;95%CI 0.53-1.03;P=0.0359)。在有60%的对照组患者出现疾病进展后接受PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的干扰情况下,K药治疗组仍显示了长期的OS获益趋势,在36个月时,K药组有61%的患者仍然存活,相比对照组提升了11%。一般出现远处转移的晚期结直肠癌患者的5年生存率不足20%,研究中61%的3年生存率确实是一个惊人的数字。

       此次K药一线治疗结直肠癌的获批吹响了其在国内进军消化道肿瘤的“冲锋号”,在今年的ASCO大会上,K药在消化道肿瘤领域的霸主之势也逐渐呈现:除了结直肠癌的KEYNOTE-177研究外,食管癌的KEYNOTE-590,胃癌的KEYNOTE-811以及肝癌的KEYNOTE-240,这些首次发布或更新的数据,开启了K药治疗消化道肿瘤的新纪元。

       KEYNOTE-590——进军食管癌

       KEYNOTE-590是K药联合化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌的全球多中心,随机、双盲对照的III期临床研究。

       今年ASCO发布了KEYNOTE-590的中国亚组人群数据分析结果,结果显示,在107例中国食管癌人群(食管鳞癌占比98.1%)中,相比对照组,K药联合含铂化疗一线治疗方案可降低49%的死亡风险(HR,0.51;95% CI 0.32-0.81)。

       值得注意的是,相比整体人群,KEYNOTE-590入组的中国亚组人群的身体状况更差,ECOG PS 1分的患者占81.1%,比在整体人群中的占比(59.8%)高出21.3%。

       但即使如此,K药联合化疗一线治疗中国晚期食管癌患者似乎仍可带来更佳的生存获益趋势,相比治疗研究的整体人群数据,死亡风险降低幅度更显著(49% vs 27%)。

       K药联合化疗一线治疗食管癌在中国的适应证上市申请已于去年底递交;基于此次ASCO公布的KEYNOTE-590中国亚组人群的数据,该适应证也有望于今年在国内获批。

       KEYNOTE-811——奇袭胃癌

       FDA曾于今年5月份加速批准K药与曲妥珠单抗和含氟嘧啶类/铂类化疗联用,一线治疗HER2阳性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者。该适应证获批是基于一项全球多中心、随机对照、双盲的III期临床研究KEYNOTE-811的中期分析结果。

       今年ASCO首次公布了该研究结果,研究纳入692例患者,1:1随机分配到帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组(K药组)和安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组(对照组)。结果显示,K药治疗组的ORR(客观缓解率)达到74.4%(66.2-81.6),对照组51.9%(43.0-60.7);提升了22.7%(95%CI 11.2-33.7,p=0.00006);11.3%的治疗组患者获得影像学的完全缓解(CR),对照组3.1%。

       K药是全球首 个且目前唯一一个获批用于HER2阳性晚期胃癌一线治疗的PD-1,该适应证获批势必也将改写各国胃癌治疗指南,并改变当前治疗这部分患者的临床实践。

       KEYNOTE-240——肝癌二线治疗

       KEYNOTE-240是一项全球多中心,随机对照、双盲的K药二线治疗经索拉非尼治疗出现疾病进展的不可切除晚期肝细胞癌的III期临床研究。研究共纳入413例患者,K药组和安慰剂组分别为278例和135 例。今年ASCO大会公布了KEYNOTE-240中位随访40个月的数据分析结果:显示K药组的中位OS 为13.9 (11.6-16.0) 个月,安慰剂组 10.6(8.3-13.5)个月,死亡风险降低23% (HR =0.77,95% CI:0.62-0.96, p=0.0112);36个月的OS率28.8% (安慰剂组17.7%)。K药组也显示长期的PFS获益,疾病进展或死亡风险降低30% (HR=0.77,95% CI:0.56-0.89, p=0.0011)。

       另外,美国FDA组织的肿瘤专家顾问委员会曾于今年5月全票支持FDA维持对于2018年加速批准K药单药二线治疗晚期不可切除肝细胞癌适应证的决定。

       至此,K药在消化道肿瘤领域已经以绝 对领 先的优势占领了免疫治疗的高地,凭借优异的疗效,炸开了曾经大家以为消化道肿瘤不适合免疫治疗的拦路石,相信越来越多的癌种随着探索步伐的加速,会一同进入免疫治疗新时代,让更多患者通过免疫治疗获得长期生存的希望,治愈可期。

       参考:

       1.Thierry Andre et al., Final overall survival for the phase IIIKN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatelliteinstability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastaticcolorectal cancer (mCRC). 2021 ASCO Abstract 3500;

       2.Zhigang Li et al., First-line pembrolizumab plus chemotherapyversus chemotherapy in patients with advanced esophageal cancer: Chinesesubgroup analysis of KEYNOTE-590. 2021 ASCO Abstract 4049;

       3.Yelena Y. Janjigian, et al., Pembrolizumab plus trastuzumab andchemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Initial findings of the global phase 3 KEYNOTE-811 study.2021 ASCO Abstract 4013;

       4.Richard S. Finn et al., Pembrolizumab (pembro) versus placebo (pbo) in patients (pts)with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) previously treated with sorafenib: Updated data from the randomized,phase 3 KEYNOTE-240 study. 2021 ASCO Abstract 4072.

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