12月1日，大连万春药业宣布收到FDA的完整回复函（CRL），认为普纳布林的Ⅲ期注册临床（106研究）不足以支持其上市申请，需要补充额外的临床试验以证明临床获益。

       FDA拒绝普纳布林的Ⅲ期注册临床

       资料显示，普那布林是一款大连万春药业在研的 1 类创新药，属于GEF-H1激活剂，能促进骨髓细胞成熟，防止化疗对中性粒细胞的损伤，以达到早期控制CIN（化疗引起的中性粒细胞减少症）的疗效。同时，它能诱导树突状细胞成熟和 T 细胞活化，直接激活T细胞来杀死肿瘤细胞，达到免疫抗癌疗效。

       在此之前，普那布林先后获得了中、美药双方监机构在预防CIN领域的“突破性疗法”双认定。

       对于普那布林与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合使用以预防化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）海外申请受挫事件，根据万春的说法，美国FDA评审意见给出的理由为仅一个注册临床研究的数据不足以充分证实普那布林的临床价值，还需要第二项良好对照临床研究来提供充分的证据支持关于预防化疗引起的中性粒细胞减少症的NDA。

       早期临床数据

       今年4 月，大连万春就普那布林先后向 NMPA 和 FDA 提交了用于 CIN 的 NDA，获得受理并被纳入“优先审评”。优先审查涉及到的数据包括了III 期临床PROTECTIVE-2 研究的结果以及五项支持性试验，共涉及到1421名受试者。 PROTECTIVE-2 研究达到了主要临床终点，普那布林组 4 级中性粒细胞减少症的预防率为31.5%，而聚乙二醇单药治疗的预防率为 13.6%。

       彼时，大连万春对普那布林联合 G-CSF 预防 CIN 的疗效和安全性数据充满信心，对其在提高护理标准的潜力寄予厚望。

       2021 年 8 月，普那布林联用多西他赛在非小细胞肺癌 2/3 线患者（EGFR 野生型）的全球 III 期临床研究中达到主要终点和多项次要终点，并计划于 2022 年上半年提交该项适应症的 NDA。

       研究还达到了所有关键的次要目标，包括严重中性粒细胞减少症的持续时间和中性粒细胞绝 对计数最低点。

       与恒瑞医药的战略合作

       今年8月底，大连万春与恒瑞医药签署了合计14亿元的《增资入股协议》和《普那布林产品合作协议》。

       根据协议，恒瑞医药拟以自筹的1 亿人民币认购大连万春的股份，并支付总计不超过 13 亿人民币的首付款和里程碑款，大连万春在完成本轮融资后，恒瑞对其持股占比不低于2.5%；大连万春授予恒瑞针对普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益，以用于防治所有人类与动物疾病，包括但不限于化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）和癌症。

       普那布林属于非 G-CSF 类药物，与 G-CSF 具有机制互补性，全球多中心临床试验证明，普那布林联用长效G-CSF 可显著降低重度 CIN 的发生率。恒瑞医药产品管线中长效 G-CSF 创新药19K 已获批上市，双方的战略合作可以将两者的优势结合起来，有望产生更大的临床价值。

       不过，此次受挫事件亦给双方的合作预期增加了难度。12月2日早间恒瑞医药公告已向大连万春支付了2亿元人民币首付款，尚未开展任何关于普那布林的临床研究。关于《增资入股协议》所约定的拟向大连万春进行的1亿元人民币股权投资，公司尚未缴款，股权也未交割。

       后续可能的布局

       对于此次海外市场受挫事件，预计万春大概率会择时开展另外一项良好对照的临床研究，以此提供满足CIN适应症的实质性证据要求，寻求获得FDA的上市批准。

       然而，国内市场CIN适应症的上市申请将增加几分的不确定性，FDA认为单个注册性试验不足以证明有效性，需要补做额外的临床试验，那么接下来国家药监局的态度就值得关注了，基于单项注册性试验的普那布林批还是不批？

       除了CIN适应症之外，鉴于普那布林在非小细胞肺癌等诸多其他癌症领域的治疗潜力，叠加国内这几年PD-1单抗产品纷纷上市及竞相开发的热潮，未来大连万春就普那布林与PD-1单抗联合用于肿瘤治疗的研究，将成为一大看点，值得继续关注。