日达仙，学名胸腺法新，是一种由胸腺分泌的多肽 类 激 素，为1990年成立于美国加利福尼亚州的Biotech——SciClone的核心产品。胸腺法新普遍用于抗肿瘤、抗病毒的免疫调节，成为人们心中调节免疫力的有力药物。在近年来抗击新冠疫情的过程中更不乏胸腺法新的身影。2022年上海疫情爆发期间，上海市公共卫生临床中心实施的治疗方案中，针对轻症和无症状，采取了“三素一肽”的方案，其中“一肽”即胸腺法新。

       如今，国家对新冠病毒感染实施“乙类乙管”，我国防疫政策的工作重心也从“防感染”转向“保健康、防重症”，在此背景下，胸腺法新再次进入公众视野。

       胸腺法新：由胸腺分泌的多肽 类 激 素

       胸腺法新是一种由胸腺分泌的多肽 类 激 素。胸腺是人体重要的中枢免疫器官，T细胞在此处分化、成熟。胸腺还可以分泌多种肽 类 激 素，使人体免疫功能正常进行，胸腺法新就是其中之一。胸腺法新能够促进T细胞分化、发育，增加干扰素、白介素-2/3等淋巴因子的活性水平，因此可用于治疗T淋巴细胞缺陷病、肿瘤、感染性疾病以及自身免疫性疾病等。

       除了胸腺法新外，胸腺作为机体重要的中枢免疫器官和内分泌器官，还分泌胸腺肽和胸腺五肽。胸腺肽注射液主要用于治疗各种原发或继发的T细胞缺陷病、某些自身免疫性疾病、各种细胞免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗等。

       目前，临床上用的胸腺肽大多是从小牛或猪等动物胸腺中提纯而来的，所以含有其他小分子肽，容易引起不良反应，已被国家药品不良反应监测中心多次通报。

       胸腺五肽由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸五种氨基酸组成，能够诱导T细胞分化，促进T淋巴细胞亚群发育、成熟和活化，起到调节和增强人体细胞免疫功能的作用。

       现阶段，胸腺法新是临床中应用最广泛、依据最强的药品之一。

       从抗感染性疾病到抗肿瘤辅助治疗

       几十年来，胸腺法新已被广泛研究用于治疗不同的感染性疾病以及肿瘤的辅助治疗。

       ►胸腺法新在乙肝治疗领域的应用

       慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的慢性传染病，可导致肝硬化和肝癌。目前虽然核苷类抗病毒 药物的出现，使得在临床上能够直接杀灭HBV，但是距离慢乙肝的治疗目标——乙肝功能性治愈还有一段距离。乙肝功能性治愈是指完成有限疗程治疗后，血清HBsAg（乙型肝炎表面抗原）和HBV DNA 持续检测不到、HBeAg（乙型肝炎E抗原）阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换，肝 脏炎症缓解和组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。

       研究表明，胸腺法新无论单药治疗还是联合IFN-α（人α干扰素）或核苷类似物治疗，均可显著提高病毒学应答率，具有良好的安全性。基于这些证据，亚太肝 脏研究协会指南已将胸腺法新列为慢性乙型肝炎的一种治疗方案。

       此外，在重型肝炎领域，胸腺法新也被用于治疗慢加急性乙肝肝衰竭。胸腺法新在《肝衰竭诊治指南（2018年版）》中受到明确推荐。

       ►胸腺法新在新冠治疗领域的应用

       新冠疫情自爆发以来，对人类的健康和生命安全构成严重威胁。研究发现，新冠重症患者出现了细胞免疫反应受损和体液免疫反应增强等。近三年来，已有多项研究证明胸腺法新可降低重症或危重症新冠感染患者。对于轻症新冠患者来说，胸腺法新的早期使用可减少新冠感染者重症发生率，缩短患者住院时间。

       2022年，发表在国际著名期刊The Journal of Infectious Diseases（JID）上的一篇关于胸腺法新治疗新冠患者的疗效和安全性的研究表明，胸腺法新有助于对T细胞功能的恢复，进而有助于患者康复。胸腺法新的治疗可使尚未需要高流量氧疗的那些低氧血症和淋巴细胞减少症的患者获益，而且胸腺法新具有良好的安全性和耐受性。

       鉴于胸腺法新在新冠感染患者治疗中的重要作用，其已被《新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识》、《重症新型冠状病毒肺炎管理专家推荐意见》、《型冠状病毒肺炎重型 、危重型病例诊疗方案（试行第二版）》以及《2022版上海市新型冠状病毒感染诊治规范于分级诊疗流程》所推荐。

       ►胸腺法新在肝癌免疫治疗中的应用

       原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居我国恶性肿瘤的第4位和第2位。研究发现，90%的肝癌是由潜在的慢性肝 脏炎症、肝纤维化和/或肝硬化发展而来。潜在炎症反应可导致肝细胞DNA损伤、内质网应激和肝细胞坏死，进而导致再生结节形成，最终导致肝癌。

       随着疾病从肝硬化进展为肝细胞癌，各种免疫细胞的功能失调可导致免疫抑制。免疫抑制主要是由局部环境中调节性T细胞（Treg）分泌的细胞因子介导的，这些细胞因子可下调CD8+T细胞和NK细胞的功能以及细胞毒活性。

       胸腺法新作为免疫调节剂，已广泛用于多个临床领域，其既有免疫增强作用，又有免疫调节作用。在肝癌领域，胸腺法新可改善患者的预后。一项研究纳入468例根治性切除后孤立性HBV相关的肝细胞癌患者，胸腺法新组患者接受胸腺法新辅助治疗，对照组仅长期随访。

       结果表明，胸腺法新组免疫应答较对照组显著提高（P<0.001）；胸腺法新组患者无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）均较对照组更优；多因素分析显示胸腺法新治疗是OS和RFS的独立预后因素。

       2021及2018版《中国肝癌经动脉化疗栓塞治疗（TACE）临床实践指南》、2021版《中华淋巴瘤指南共识》、2020版《中国胰 腺癌综合诊治指南》、2020版CSCO《原发性肝癌诊疗指南》等均对胸腺法新做了相关推荐。

       胸腺法新和赛生药业

       胸腺法新原研药为日达仙，由赛生药业拥有。赛生药业是一家拥有产品开发和商业化集成平台的生物制药公司。其历史可追溯至1990年5月，彼时于美国加利福尼亚成立SciClone，专注于药品收购及开发业务。1992年，SciClone于纳斯达克上市；2017年，SciClone按照私有化计划退市。

       日达仙是赛生药业自有产品，1993年在新加坡首次面市，1996年进入中国市场。进入中国以后，日达仙成了一款每年在国内销售额超10亿元的“神药”。除了乙肝、肝癌、新冠治疗外，日达仙也可作为治疗脓毒症、胰 腺癌的药物使用。

       2003年，非典爆发时期，日达仙更是大放异彩。2003年，赛生药业全球销售额为3173万美元，较2002年增长了1463万美元。其中，88%的收入来自中国市场。非典之后，因为有着增强免疫力的功效，日达仙在中国开始崛起。一些肿瘤科也开始使用日达仙作为辅助治疗，有的医生甚至用来预防感冒。

       由于日达仙卓越的造富能力，2015年开始，其专利到期后，国内仿制药企陆续布局，其中包括哈药集团、扬子江药业、瀚宇制药、诺泰生物等。截至目前，国内共有17家企业拥有注射用胸腺法新生产批文。

       根据不完全统计，在中国可能有一半的癌症患者出于“增强免疫力”的目的使用过日达仙。可见国人对于提高免疫力的追求，是认真的。

       人们对日达仙的强烈需求也引起了一些部门的重视。为了防止被滥用，一些省市的医疗机构将其纳入重点监控目录。如浙江省卫健委于2019年发布的《浙江省第一批重点监控合理用药药品目录》中就将日达仙列于其中。

       尽管胸腺法新确有增强免疫力的功效，但也不可随意使用，何况在一些适应症的III期临床研究中，胸腺法新并未得到理想的结果。

       主要参考资料：

       1、Liu XY, Hu JH, Wang HF. Analysis of prognostic factors for patients with acute-on-chronic liver failure. Chin J Hepatol. 2009;17:607–610.

       2、Ringelhan M, Pfister D, O'Connor T, Pikarsky E, Heikenwalder M. The immunology of hepatocellular carcinoma. Nat Immunol. 2018 Mar;19(3):222-232.

       3、Chen JF, Chen SR, Lei ZY,et al. Safety and efficacy of Thymosin Alpha 1 in the treatment of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: a randomized controlled trial. Hepatol Int. 2022 Aug;16(4):775-788.

       4、Zhang YH, Wang WY, Pang XC,et al. Thymosin-alpha 1 binds with ACE and downregulates the expression of ACE2 in human respiratory epithelia. Front Biosci (Landmark Ed). 2022 Feb 11;27(2):48.

       5、Sachdeva M, Chawla YK, Arora SK. Immunology of hepatocellular carcinoma. World J Hepatol. 2015 Aug 18;7(17):2080-90.