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一文了解DLL3研究进展

https://www.cphi.cn   2023-05-17 11:08 来源:CPHI制药在线 作者:叶枫红

总的来说,当前针对DLL3靶点的药物研发还处于早期阶段,候选药物数量不多,且适应症多集中在SCLC这一存在较大未满足需求的肿瘤领域。

       前段时间,再鼎医药宣布与宜联生物合作,根据协议,宜联生物将YL212项目,即新一代DLL3抗体偶联药物(ADC)的全球开发及商业化权益独家授予再鼎医药及其子公司。宜联生物将获得预付款和基于开发和销售的里程碑付款等。

       YL212是以DLL3为靶点的ADC产品,基于宜联生物具有自主知识产权的TMALIN平台所开发。TMALIN平台为新型抗体偶联药物平台技术,其特点为利用肿瘤微环境来克服当前ADC药物所面临的挑战。目前YL212已展现出令人鼓舞的临床前数据。

       DLL3靶点作用机制介绍

       DLL3(Delta‐like canonical Notch ligand 3)是Notch通路配体家族的成员,在Notch信号传导中发挥关键作用。它是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白,由619个氨基酸组成,包含1个DSL结构域、1个胞内结构域和6个表皮生长因子样结构域。

       研究发现,DLL3在大约80%的小细胞肺癌(SCLC)和其他神经内分泌肿瘤中普遍表达,而在正常细胞中却极少表达。DLL3与Notch受体结合进而激活Notch通路,该通路与肿瘤细胞增殖、周期阻滞以及上皮间质转化有关。

       除Notch信号通路外,DLL3还在其他信号通路中发挥作用。如DLL3通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt通路。随着DLL3表达的上调,Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表达水平均上调,提示DLL3参与Wnt信号通路的激活。此外,研究还表明DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调控Notch/Wnt信号通路。

       靶向DLL3药物研发进展

       目前靶向DLL3的药物有单/双抗、ADC、双特异性T细胞接合剂(BiTE)和CAR-T等。

       DLL3部分候选药物研究进展

DLL3部分候选药物研究进展

       来源:公司官网,公开资料

       在ADC药物研发方面,DLL3靶点可谓历尽曲折。艾伯维Rova-T的失败甚至为DLL3靶点的研发蒙上了一层阴影。

       Rova-T的一端为靶向DLL3的IgG1单抗,另一端偶联了细胞毒 药物吡咯并苯二氮卓(PBD),这是全球首 个靶向DLL3的ADC候选药物。当初,艾伯维以58亿美元的价格收购了Stemcentrx公司,获得这款靶向DLL3的ADC药物。

       在一项开放标签、单臂II期TRINITY研究中,旨在评估Rova-T在SCLC患者三线及以上治疗中的安全性和有效性。研究共纳入339例SCLC患者,其中DLL3高表达患者238例,DLL3阳性患者287例,其余52例患者的DLL3阴性或临床试验结果缺失。结果显示,在DLL3高表达、阳性和所有患者中,客观缓解率(ORR)分别为14.3%、13.2%、12.4%。所有患者的中位OS为5.6个月。

       在二线治疗SCLC的III期试验中,Rova-T显示出了较低的应答率,并且在延长患者生存方面比传统化疗药物拓扑替康表现要差。此外,在一线化疗后测试Rova-T作为维持治疗的III期试验也不幸失败。于是,艾伯维在2018年停止了Rova-T的后续开发。

       在DLL3靶点研发上折戟的还有安进的CAR-T药物AMG-119和IntoCell的ADC药物AR-081,它们的失败,一度使DLL3靶点研发陷入低谷。

       希望的曙光

       安进的另一款药物AMG 757,为DLL3靶点研发带来了希望的曙光。AMG 757是一款双特异性 T 细胞接合剂(HLE BiTE),经过优化后延长了BiTE分子的半衰期,可以将T细胞募集到SCLC细胞附近,激活T细胞杀伤肿瘤细胞。在小鼠模型中,AMG 757通过活化T细胞使得患者来源的异种移植物和原位SCLC 肿瘤显著消退,表明AMG 757有望成为靶向DLL3的新型SCLC免疫治疗药物。

       在2021年欧洲肺癌大会(2021 ELCC)上,AMG 757展现了良好的疗效和安全性。研究共纳入52例复发/难治性SCLC患者。疗效方面,ORR为14%,疾病控制率(DCR)为37%。在确认部分缓解 (PR)的7例患者中,至疾病缓解的中位时间为1.8个月,在中位随访11.5个月的患者中,83%的患者的DoR大于6个月。此外,DLL3高表达者ORR更高,达到38%。

       在2022年世界肺癌大会(2022 WCLC)上,AMG 757在经过2线治疗的SCLC患者中,ORR为23%,DCR为52%,37%的患者肿瘤缩小超过30%,中位缓解持续时间为13个月, 中位OS为13.2个月。

       传奇生物的LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T产品。它携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段,和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。临床前体内研究显示,这一疗法与传统CAR-T疗法相比,更有效地缩小肿瘤,而且外周血中的CAR-T细胞和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。

       总的来说,当前针对DLL3靶点的药物研发还处于早期阶段,候选药物数量不多,且适应症多集中在SCLC这一存在较大未满足需求的肿瘤领域。SCLC约占肺癌病例的15%左右,其增殖迅速,且易在早期发生广泛转移,大多数SCLC患者5年生存率仅3%。除了铂类-依托泊苷这一一线化疗方案外,几乎没有其他治疗选择,而且几乎所有患者在接受化疗治疗后不久就会复发。因此SCLC迫切需要新的治疗方案,DLL3靶点一旦验证成功,其市场空间将不可估量。

       参考来源:

       1. Morimoto M, Nishinakamura R, Saga Y, Kopan R. Different assemblies of notch receptors coordinate the distribution of the major bronchial Clara, ciliated and neuroendocrine cells. Development.2012;139(23):4365-73.

       2. https://www.acrobiosystems.cn/A4804-.html.

       3. Amgen WCLC 2022 Oncology Update Presentation. Retrieved August 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/7034c3a9-179f-48c6-a385-be461b67118e.       

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