近日，强生发布公告，旗下AAV（腺相关病毒）基因疗法bota-vec治疗X连锁视网膜色素变性的III期LUMEOS研究未能达到主要终点，尽管结果 “具有方向性支持”。
bota-vec早期由MeiraGTx公司研发，2023年，强生与MeiraGTx达成协议，以1.3亿美元的预付款和近期里程碑付款，以及bota-vec在美国和欧盟首次商业销售以及制造技术转让后高达2.85亿美元额外资金，获得了bota-vec的独家权益。从交易金额可以看出，强生对bota-vec具有很高期待。但理想很丰满，现实很骨感，不只是强生，近年来已有多家制药巨头折戟AAV基因疗法。
III期再遭失利，眼科AAV治疗不容易
bota-vec是一款AAV基因治疗，其利用腺相关病毒载体AAV5，将视网膜色素变性GTP酶调节因子（RPGR）基因的功能性拷贝输送到视网膜，以治疗因RPGR基因突变导致的X连锁视网膜色素变性(XLRP)。
在I/II期临床试验中，中期数据显示，低剂量和中剂量的bota-vec治疗具有良好的耐受性，并且患者视力有显著的改善。而且bota-vec在中国已被纳入突破性治疗品种名单。但是在本次III期临床试验中，共招募了 95 名患者，其中58 名患者接受了单次低剂量或高剂量的 bota-vec 治疗。结果显示，试验的主要终点——患者通过虚拟迷宫的视觉导航能力的改善——未能达到预期目标。尽管强生表示这一结果?“在趋势上是有利的”。
由于bota-vec在试验的几个次要终点上显示出改善，包括患者报告的视力和字母表视力测试的得分。因此强生仍在为最初参与晚期试验的患者进行III期后续研究，这将成为强生评估bota-vec的战略选择和制定下一步研发计划的依据。
XLRP是视网膜色素变性的一种严重罕见类型，也是一种X连锁隐性遗传疾病，该病患者主要为男性，每10万人中大约有2-4名男性患病。XLRP一般是由RPGR基因突变引起，患者视网膜感光细胞退化，视网膜色素沉积并逐渐累积，最终可在40岁左右完全失明。
在XLRP领域折戟的还有渤健。2019年，渤健斥资8.77亿美元收购了眼病基因疗法公司Nightstar Therapeutics，获得其两款眼病基因疗法，其中一款便是治疗XLRP的基因疗法。然而在2021年，渤健宣布该疗法在II/III期临床试验中，与安慰剂相比，接受基因疗法治疗12个月后的患者视力并没有明显改善。
从理论上来说，由于眼球是人体的免疫豁免区域，且口服皮质类固醇可以控制治疗时许多炎症的发生，因此眼科是基因治疗非常好的切入点。但是从现实情况来看，眼科AAV治疗并不容易。
AAV基因疗法，未来扑朔迷离
在强生宣布bota-vec临床失败消息的前几天，Vertex（福泰制药）宣布，将全面停止与AAV相关的基因治疗研究。Vertex的决策恰是当前AAV基因治疗领域困境的一个缩影。制药巨头辉瑞也在终止了B型血友病基因疗法Beqvez（fidanacogene elaparvovec）的开发和商业化后，暂时彻底退出了基因疗法领域。
关于Beqvez的退市，辉瑞表示，主要原因是“患者和医生对血友病基因疗法兴趣有限”。自获批以来，没有患者接受过商业化的Beqvez治疗。值得一提的是，辉瑞曾在早期表现出对基因治疗技术的探索热情和对其产品全球商业化推广的信心，但是现实并未如预想般容易。
罗氏也在2024年12月终止了子公司Spark Therapeutics开发的血友病A基因疗法SPK-8011（dirloctocogene samoparvovec）的III期临床试验，并于近年来陆续砍掉基因治疗管线。基因疗法先驱蓝鸟生物则因长期亏损和现金流风险被迫低价出售。
但从另一面讲，基因疗法并非毫无可能。截至目前，全球已有9款AAV基因疗法正式获批，适应症涵盖眼科疾病、代谢类疾病、神经类疾病、骨骼肌疾病、血液疾病等，给曾经无药可用的患者带来希望。其中以商业化最为成功的Zolgensma为例，该药是诺华旗下一款AAV9基因疗法，于2019年5月获FDA批准上市，用于治疗2岁以下由SMN1基因双等位突变导致的脊髓性肌萎缩症（SMA），这也是首个针对SMA的基因治疗药物，定价高达212.5万美元(约合人民币1400万元)。其通过AAV9载体将SMN基因递送至中枢神经系统运动神经元，替换突变或缺失的SMN1基因来从根本上解决SMA发病问题，从而达到一次性治愈的效果。
自上市以来，销售额连年增长，2021年，Zolgensma销售额达到13.51亿美元，随后几年，Zolgensma均保持超10亿美元的年销售额，成为首 款该类别的重磅药物。
Zolgensma的成功商业化，说明在某些治疗领域，基因疗法还是有巨大价值的。而且与MNC终止基因疗法的现状不同，国内目前已有50款左右的AAV基因药物IND申报获批，其中8款已进入III期临床，1款获批上市。2025年4月，中国信念医药的波哌达可基注射液（商品名：信玖凝）获批上市，用于治疗血友病 B（先天性凝血因子 Ⅸ 缺乏症）成年患者。这是国内首个获批上市的AAV基因治疗药物。
另外，全球第一项获得临床疗效的内耳基因治疗试验和双AAV载体（将基因分为两部分，分别由两种AAV携带，注射后在内耳细胞内重组为完整基因）临床试验在中国完成，开启了真正意义的耳聋根治时代。
在国内外，基因疗法已呈现出冰火两重天的状态，那么，作为医学领域的前沿技术，基因疗法的未来如何，回答这个问题的关键，在于如何解决商业化和临床应用过程中的诸多挑战。比如如何简化复杂的生产工艺、提高基因疗法的安全性、提高市场接受度等。
主要参考资料：
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/jj-gene-therapy-fails-improve-visual-navigation-late-stage-rare-eye-disease-trial.
2.https://www.biogen.com/en_us/pipeline.html.
3.https://endpts.com/jj-eye-disease-gene-therapy-bota-vec-fails-phase-3/.
4.https://www.biospace.com/business/vertex-abandons-aav-as-gene-therapy-space-weathers-difficulties.
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