在创新药市场中，补体药物是一个重要领域，也是研发壁垒较高的一个赛道。但鉴于其拥有巨大的应用前景，近年来补体药物的研发进入快车道，其适应症范围也在逐步拓展。
近日，诺华的补体因子B（CFB）抑制剂伊普可泮（Iptacopan，Fabhalta）获NMPA批准，用于成人C3肾小球病（C3G）的治疗，这是补体药物在肾病治疗领域解锁的又一块拼图。该适应症的获批，彰显了补体药物的巨大潜力，同时也将其研发热度再次掀起。
伊普可泮的适应症版图
伊普可泮是一款同类首 创的CFB抑制剂，通过与补体旁路途径中的FB结合，调节C3的裂解、下游效应物的产生和末端途径的放大，控制C3b介导的血管外溶血和末端补体介导的血管内溶血。
2023年12月，伊普可泮首次获FDA批准，治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。PNH是一种罕见的血液系统疾病，发病率约为每百万人口1～10例，已被纳入我国《第一批罕见病目录》。该病临床主要表现为血管内溶血、骨髓衰竭和高风险并发血栓等，虽为良性血管内溶血性疾病，但严重者可危及生命。
在补体抑制剂获批前，PNH主要以支持治疗为主，包括红细胞输注、补充造血原料、糖皮质激素和雄激素的使用以及免疫抑制剂的应用。但是传统支持治疗疗效有限，多数患者无法摆脱输血依赖，且患者10年总生存率仅70.7%~77.6%，生存率及生活质量亟待提高。
伊普可泮的上市，改变了PNH的治疗局面。在APPOINT-PNH研究中，在未接受过补体抑制剂治疗的成人PNH患者中，给予伊普可泮单药治疗后，92%的患者在未输注红细胞的情况下血红蛋白水平相较基线增加≥2g/dL，近2/3患者的血红蛋白恢复至正常水平（≥12g/dL），98%的患者避免输血。同时，患者的疲劳症状表现出具有临床意义的改善。
而且伊普可泮避免患者不断往返于居住地和医院，提高了患者依从性，使PNH从一个几乎不可治愈、危及生命的严重疾病转变为可接受长期管理的慢性疾病。
2024年8月，FDA再次批准伊普可泮新适应症，用于降低成人IgA肾病（IgAN）患者的蛋白尿水平，这些患者有疾病迅速进展的风险。IgAN是一种罕见的异质性、进行性肾脏疾病。全世界每年每百万人中约有25人被新诊断为IgAN，由于患者具有持续较高水平的蛋白尿，因此可能在10年内进展为肾衰竭。
在III期APPLAUSE-IgAN研究中，与安慰剂组相比，伊普可泮组患者的蛋白尿水平减少了38.3%（p<0.0001），并减缓了肾功能下降速度。而且伊普可泮的安全性和耐受性良好，与既往研究一致。伊普可泮的这一突破性进展，为IgA肾病的精准治疗开辟了新途径。
2025年3月，伊普可泮获FDA批准，用于治疗成人C3肾小球病（C3G），以减少蛋白尿。这是第一个获批上市的C3G疗法。
C3G是一种极其罕见的进行性肾脏疾病，多见于儿童和年轻人。每年全球每百万人中约有1-2人确诊。大约一半的C3G患者在诊断后10年内进展为肾衰竭，需要终身透析和/或肾移植。
在III期APPEAR-C3研究中，评估了伊普可泮（200mg，每日2次）在原发性C3G患者中的疗效和安全性。结果显示，伊普可泮可迅速降低蛋白尿，最早在第14天见效，并持续至第12个月。同时，伊普可泮在研究中也表现出了良好的耐受性和安全性。
伊普可泮自上市以来，短短两年多时间，已顺利获批三项适应症，曾被行业媒体Evaluate列为10款值得关注的潜在重磅疗法之一。
打破治疗困局，补体药物围攻罕见病
补体系统是人体先天免疫系统的一部分，由大约50种蛋白质及蛋白质片段组成，主要由肝脏细胞和巨噬细胞产生，具有增强抗体、吞噬细胞、清除生物体中的微生物和受损细胞、攻击入侵病原体等能力。
正常情况下，补体处于无活性状态，只有被某些因子激活后才产生具有生物活性的裂解片段，作用于相应靶细胞的受体而发挥生物学效应。补体被活化后产生大量具有活性的裂解产物如：C1q、C3a、C3b、C5a、C5b-9等。这些裂解产物有介导细胞溶解、调节细胞吞噬、清除免疫复合物和损伤凋亡细胞等生物学效应。
补体激活途径主要有三条：经典激活（Classical pathway），凝集素激活（Lectin pathway）和旁路激活（Alternative pathway）。
经典激活是由抗原抗体复合物结合C1q启动；凝集素激活发生在感染早期，机体炎症反应诱导肝细胞释放急性期蛋白MBL，C反应蛋白等。旁路激活是指病原微生物直接从C3激活。
由于补体网络极其复杂，他在激活与调控之间维持着精妙的平衡，因此补体的选择性抑制十分重要，相关药物研发因此困难重重。
目前已获批上市的补体药物有10款，适应症多集中于PNH等罕见病。2007年，由Alexion（于2020年被阿斯利康收购）研发的Soliris（eculizumab）获批上市，是全球获批的首 款C5补体抑制剂，也成为了当时PNH首个也是唯一的治疗药物。Soliris成为了全球最畅销的罕见病药物之一。目前，除PNH外，Soliris已批准多种罕见病，包括：非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）、全身型重症肌无力（gMG）、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。
2018年，阿斯利康的第二代、长效C5补体抑制剂Ultomiris（ravulizumab）获FDA批准上市。与Soliris相比，Ultomiris每年需要的输液次数减少，并具有良好的疗效和安全性。目前该药已批准的适应症包括PNH和aHUS。Ultomiris的业绩依然不容小觑，2020年销售额就达到了10.77亿美元。
在阿斯利康两款重磅药物影响下，投入补体药物研发的药企越来越多。从2021年开始，补体药物研发进入快车道。2021年5月，Apellis Pharmaceuticals的C3补体抑制剂Empaveli（pegcetacoplan）获FDA批准上市，用于治疗PNH成人患者，成为首个FDA批准的用于治疗PNH的C3靶向疗法。
2021年9月，安进和CSL Vifor共同开发的阿伐可泮（avacopan）获FDA批准上市，用于联合包括糖皮质激素在内的标准治疗方案治疗成人活动性严重ANCA相关血管炎（MPA和GPA）。阿伐可泮是一种补体5a受体（C5aR）拮抗剂，可抑制C5aR和过敏毒素C5a之间的相互作用，阻断C5a介导的中性粒细胞激活和迁移。阿伐可泮是FDA批准的首 款口服补体5a受体拮抗剂。
2022年，赛诺菲的补体C1s单抗Enjaymo(Sutimlimab)获FDA批准上市，用于冷凝集素病（CAD)患者降低由于溶血导致的红细胞输注需求。Sutimlimab通过阻断经典补体途径中C1s蛋白的功能而发挥抑制溶血的作用，是FDA批准的首 款用于治疗CAD的补体C1s抗体。
此后几年，安斯泰来的Izervay（avacincaptad pegol）、再生元的Veopoz（Pozelimab）、UCB的Zilbrysq相继获批上市，其中Izervay是一款旨在抑制补体C5蛋白的聚乙二醇化RNA适配体；Veopoz则是一款新一代补体C5单抗；Zilbrysq是一款新型大环肽类C5补体抑制剂。
总之，目前已上市的补体药物大多采用从罕见血液疾病切入的研发策略，逐步向常见病领域跃迁。
从罕见病到常见病，补体药物厚积薄发
由于补体系统在免疫调节、炎症反应等过程中都起着重要作用，近年来，补体药物不断向常见病领域探索。
2023年，Apellis Pharmaceuticals的pegcetacoplan获FDA批准，成为第一款治疗地图样萎缩（GA）的药物。GA是干性年龄相关性黄斑变性（AMD）的一种晚期形式。AMD是一种影响眼后部部分黄斑的疾病，一些AMD患者最终会发展为GA。GA可导致进行性和永久性视力丧失。而且如果患者一只眼睛患有GA，则很有可能在另一只眼睛中也患上该疾病，严重影响患者生活质量。
据悉，美国近2000万成年人患有某种形式的年龄相关性AMD，其中有100万人患有GA。全球GA患者人数估计超过500万。Pegcetacoplan在GA上的突破，标志着补体药物在常见病领域的破冰。
2025年2月，安斯泰来宣布FDA批准其Izervay用于治疗GA的补充新药申请（sNDA）。经此次批准，Izervay的给药持续时间再无限制——为医生和患者管理GA提供了更大的灵活性。
这些成果验证了补体系统在视网膜疾病治疗中的作用，全方位展示补体药物的广泛治疗益处。
在经过数十年的探索后，补体药物的开发终于迎来了快速爆发期，靶点从C5拓展到C3、C5a、C1s、CFB等，药物类型也从单克隆抗体拓展到环肽、小分子、核酸药物等，适应症更是从罕见病向常见病拓展。总的来说，补体药物的研发虽然困难，但非常值得持续探索。
主要参考资料：
1.https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/q2-2024-investor-presentation.pdf.
2.Risitano AM, Röth A, Soret J, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. 2021;8(5):e344-e354.
3.Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024 Mar 14;390(11):994-1008.
作者简介:@小饼，药学硕士，现为疾控工作人员，每天游走于纷繁复杂的数据里，深感自己渺小的同时，又庆幸能够见证中国生物医药发展的黄金时代。希望和各位共同学习、提高。
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