971断药背后，绿谷的“成功”和困境

       日前，绿谷医药科技（下称“绿谷”）停产阿尔茨海默药甘露特钠胶囊（编号GV-971，下称“971”）、陷入经营困境的消息在业内不胫而走，停产原因是971的药品注册证到期，新的许可批件还未下发。

       据悉，971目前是绿谷唯一的核心上市产品，绿谷公司全国1000多名员工如今几乎全部停工停产。包括上海总部和上海工厂的200多名员工，以及遍布在长三角等地区的销售以及其他职能员工。

       作为一款阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，下称AD）新药，971从2019年国内“附条件”获批上市开始，就是一款争议极大的药物，此后又在2021年在争议中进入医保目录。

       因此，此次停工停产，外界解读为可能是受监管，或上市后的临床效果及实际销量影响，971来到了“产品生命周期的转折点”“前途未卜”。

       然而部分员工对现状表现“淡定”“中性”，他们认为，971复产大概率只是时间问题：全国所有药物都需要经过5年一重审，971目前停产只是受药监局的审批节奏变化影响。受影响的有不只是971，还有其他排队在971之前的近200款药物。

       特殊的是，971是其中为数不多受理号为“CX”开头的化药创新药，公司不融资、未上市，几乎只靠销售这一款药物为生。因此，一旦重审节奏未按照预期进行，公司无药可售，现金流就会受到极大影响。

       员工表现“淡定”还有其他更多原因支撑：971市场需求稳定增长、竞品较少，自2022年疫情过去后，产品销量稳定增长，2024年达到230万盒、6亿元，公司在去年已开始盈利，今年本计划可以达到10亿元以上；

       这不是绿谷第一次遭遇现金流危机。2022年在进入医保后降价、疫情影响下大部分患者脱落、国际三期试验消耗资金等多重影响下，公司资金链断裂，曾缓发员工两个月工资，而后于2024年补上。

       971为何停产

       971在全国各地断货的消息，从4月份就开始陆续出现，目前电商平台上的价格可以达到医保价的数倍。

       一份抬头为“绿谷（上海）医药科技”的《关于九期一产品线相关人员停工停产的通知》显示，因公司近期面临严重经营压力，现金流极度紧张，已无法按劳动合同约定标准足额支付全员薪酬。

       经民主协商流程后，拟定于2025年5月1日起相关岗位停工停产4个月，公司将关闭相关办公区、生产区。5月工资将按劳动合同标准支付，但将延期最迟到今年底发放；6月到8月实发工资按上海市最低工资标准2690/月发放，社保公积金按正常缴纳。

       公司承诺，待公司经营状况好转、具备支付能力后，将第一时间恢复原薪酬标准。

       目前，绿谷公司已关闭大部分办公区和工厂区，只留下部分值班人员。由于7成左右员工都是销售，而产品已经停产，无药可售，大部分员工只需居家回应客户需求即可，部分员工实际已经放假，“旅游去了”。

       根据《药品注册管理办法》，全国所有药物的药品注册证书有效期都是5年，有效期届满前六个月，需要向药品监督管理部门申请再注册，拿到?新的许可批件，才可进行再生产。

       根据国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心官网公开信息可得知，截至2025年6月13日，在“补充申请”的化药新报任务中，971排至第185名，处于“排队待审评”的状态。

       971进入中心时间为2024年10月25日。而目前处于“排队待审评”的状态第1名的药物，进入中心时间是2024年8月24日。

       有绿谷员工称，公司实际上在去年5月就递交了材料，但因2019年的“附条件上市”等原因，NMPA要求公司进一步提交补充材料，于是新一轮申请是在去年10月进行。但即便如此，按照正常的审批节奏，公司的预期也是在今年4月份之前完成再审。

       外界推测，NMPA药物再审节奏放缓，可能与有关司局领导在今年2月被查有关系。

       相关人士认为，971在4月开始奇缺，而后又涨价在各大电商平台有售，可能与部分“药贩”提前囤货居奇有关。

       971从2019年国内“附条件”获批上市开始，就是一款争议极大的药物。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，下称AD）在全球有近亿名患者，但致病机理始终不清，药物研发难度极大，多家跨国大药企曾花费多年时间投入几十亿美金而折戟。

       而绿谷作为一家此前靠销售保健品、中药注射剂为生的国内小药企，做出了17年来全世界第一款上市的AD新药。其“脑肠轴机制”的治病机理、临床试验结果、绿谷创始人吕松涛及主要研发者耿美玉的背景，以及在2021年通过谈判进入国家医保目录的结果，都饱受争议。

       虽然在学术界受争议、遭前首都医科大学校长饶毅数次公开质疑；但在进入医保后的实际用药市场中，由于竞品少，971需求稳定，旧患脱落率低、新患也持续加入。

       从患者及家属的视角，971是一款性价比较高的国产新药，副作用低，进入医保后每个月只需自费300多元，年治疗费用不到4000元。

       而同类药物要么上市年份较早、公认疗效较低；要么是国外新药，未入医保、价格昂贵，每年可能需要花费十数万元。且副作用明确，需要定期随访，随时准备因副作用而停药。

       转型创新药企后，绿谷的高光与波折

       2009年，绿谷花900万美金从美国Sinova公司手中买回中国院士管华诗团队开发的971产品，此后由上海药物研究所耿美玉团队进行研发。此前，绿谷是一家售卖保健品为生的公司，而后又开始售卖中药注射液。

       971能在药品监管、医保等系统一路畅通，相关人士分析，AD领域新药本就非常少，但患者基数大、疾病负担重，美国曾出现患者及家属渴求一款新药而希望突破药监规则、药品最终在争议中上市的事件出现（渤健的阿杜卡玛单抗）。

       而971作为难得被证明有效的新药，且副作用较低，鉴于市场需要，便能一路获批并进入医保。

       2020年-2021年，受价格较高、疗效争议等影响，整体上，971的市场优势并未完全显示出来。但在全球资金“放水”、疫情下医药公司受热捧等大环境的影响下，绿谷也曾经历一些高光时刻：

       971获批上市之初曾一度引发抢购热潮。曾有相关人士表示，971在2020年就进入医保审评组的视线，但因争议较大、真实世界病例较少而未能通过。

       但另有绿谷员工称，公司是出于利润考虑，在2020年“主动不进医保”。

       同年，美国FDA批准了971国际多中心三期临床试验。计划在中国、美国以及欧洲招募2046人。豪掷千金在国外做试验，绿谷员工称，这是公司自发进行，目的就是为了直面国内的争议，“不当鸵鸟”。

       2021年，在创新药二级市场仍如火如荼之际，公司曾计划在A股科创板上市，组建了证券部门专门筹备此事。在员工看来，除开监管因素，此次上市计划未能成行还有多重因素：

       董事长是靠大卖保健品起家，自负盈亏的逻辑已根深蒂固，对于融资一事较为保守，也不愿出让太多股份。当时与一些知名投资机构没有谈妥基石投资并上市一事，也未在一级市场进行融资；

       公司另有一个丹参多酚酸盐产品，是一个中药注射液，已在市售卖十几年。公司为了能在科创板顺利上市，需要剥离这部分资产，花了一些时间，拖累了进度。

       当年11月，971在医保谈判中通过，价格从895元/盒降至296元/盒，降价近70%。

       971的医保价于2022年开始正式实施，但当年未能如愿“放量”：尤其是在上海等地区，在疫情影响下，大量患者直接脱落，量不抵价，公司收入直线下降。

       2022年，全球创新药资本寒冬到来，一级市场融资困难，创新药企在A股上市的窗口也开始收紧。加上绿谷的国际临床试验亦受疫情冲击，还占据了大量现金储备，公司资金链一度断裂，1000多名全体员工停发工资2个月。

       有绿谷员工回忆，当时，为了统一全国的绩效标准，即便上海“封城”三个月，销售的考核标准也没有改变，影响了上海团队的稳定性，部分销售员工离职。

       虽然971过去长达10余年的研发资金几乎都来自丹参多酚酸盐这款产品，如今这款产品每年也还有几亿元的销售额，但比起进入医保前的十几亿元市场已经大大缩小。公司如今在与其他代理公司合作售卖这款产品，员工仅几十位，发展重点和主要收入都不在丹参多酚酸盐上。

       更何况，在筹备上市时，丹参多酚酸盐已作为绿谷医药产业投资公司的资产被剥离出去，无法直接被挪用到以971产品为核心的绿谷医药科技公司上。

       不融资、当前也无法上市，绿谷必须依靠971来继续自负盈亏。

     停产后，971与绿谷的未来

       在一些绿谷员工看来，971经历过上市之初“从狂热到理性”的过程，进入医保并经过疫情后，市场已经逐渐稳定。这位员工表示，2023年开始，全国旧患脱落率可能低于10%。

       其称，至少在长三角地区，971通过各大医院的药事会“没有问题”，大部分神经内科医生对971的疗效“至少是一个中立状态”。

       但经过今年的重审延迟、产品停工、资金链断裂一役，即便顺利复工，公司也很可能又将回到2022年销售不佳的状态：

       按照当前审批的速度，重审可能最快能在7月中旬通过，工厂出货需要15天，全国物流3-4天，20天过去，恢复正常销售至少要到8月份。

       此时，Q2的绩效奖金已几乎颗粒无收，Q3的绩效也将受影响。更何况4月开始断货，患者如今几乎全部脱落，到时销售又是“重新再来”。

       届时，如果绩效标准没有调整得当，公司可能又将面临一次稳定性危机；今年将损失1/3以上的销售额。

       一个更严峻的事实是，971在2022年受疫情影响销售后，2023年的医保谈判中没有再次被“砍价”。2025年年底，公司又将迎来两年一次的医保重谈，这次医保部门会不会考虑到971停售数月的状况？296元/盒的价格可能还要被降到多少？

       此前，绿谷销售团队相对稳定，员工主要来自AD药物销售经验较为丰富的礼来，薪资待遇在同行中属于中上水平。

       在销售员工看来，绿谷并不是一个“纯靠PPT融资”的创新药公司，有自己的产品上市。虽然971争议较大，但至少能进入医保，市场需求存在，竞品压力小，对销售人员而言，是一个不错的选择。

       2022年，公司在巨额投入下、在争议中停掉了国际三期试验，后来补发了工资。因此，面对这次重审延缓和现金流危机，部分员工目前仍称“愿与公司风雨同舟”“就当放个假”。

       但其也坦诚，在医药销售就业面并不算差的当前情况下，部分同事已经在开始看外部机会。如果到了7月份重审还没有好消息，或又再次被要求补充材料，甚至直接不通过，同事们就未必会像现在这样“淡定”了。

       据悉，6月10日，绿谷内部召开了全国销售线上会议，宣布未来几个月，原本计划全体员工按照上海的最低标准2690/月发放工资，可能会改成按照员工驻地的最低工资标准；原本计划按照劳动合同固定收入的比例缴纳的五险一金，如今要按照当地最低工资的系数缴纳，“公积金几千一个月月变成几百一个月”。

       有员工称，这是“一夜之间的变化”。虽然正式文件还没有下发，事情可能还有回转的余地，但大家明显“信心没那么足了”。

作为普通biotech和AD药企的绿谷

       除了正常重审程序延缓，971是否受疗效争议影响而被延迟重审，目前没有更多消息。

       在业内，“遇事不决，量子力学；机制难寻，肠道菌群”的玩笑常常被拿来讽刺971。然而2024年2月，美国华盛顿大学David M. Holtzman教授及芝加哥大学Sangram S. Sisodia教授共同在AD领域权威期刊Molecular Neuro degeneration上发表关于971作用机制的背对背研究（指不同试验组分别进行独立验证实验），验证了饶毅等学者所质疑的2019年Cell Research发表的971作用机制。

       但即便作用机制得到初步验证，也并不代表药物的疗效经过验证。药品疗效的确定，还是需要多个独立、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床试验。需要看其在大样本人群中的统计显著性和实际效果，以及在不同国家、种族、用药习惯中的可重复性。

       当年，绿谷曾表示对3300名中国患者进行上市后观察，计划将上市后研究终期结果在2025年下半年在相关国际学术大会公布。

       有员工称，吕松涛曾在内部表示，有条件时，公司一定会重新开始国际的三期临床试验。该员工认为，凭借971此前的销售增长幅度，其有信心，公司自有资金可以继续支持包括该试验在内的未来发展。

       国际上，2024年7月，礼来AD新药多奈单抗在FDA获批。与之前渤健的阿杜卡玛单抗在争议中上市不同，这一次，多奈单抗是以11:0全票通过了FDA咨询委员会的评审，直接让礼来市值突破了9000亿美金，成为全球药企的“断层第一”。 同一年，卫材/渤健的AD新药仑卡奈单抗率也在FDA获批上市。AD的治疗，可能在近年已迎来新的转折点。

       其中，多奈单抗（Donanemab）完成了覆盖欧美及亚洲在内的全球多中心III期临床试验，其TRAILBLAZER-ALZ 2研究在8个国家、277个研究中心中共纳入1,736名轻度认知障碍及轻度阿尔茨海默病患者，观察周期长达18个月；而GV-971（甘露特钠）迄今仅完成一项在中国境内开展的本土III期临床试验，仅涉及34家医院、818名患者，观察周期仅为36周。

       多奈单抗和仑卡奈单抗都已进入中国。目前，两款药物在中国都没有进入医保，前者单瓶售卖5500元左右，年治疗费用约24万元；后者单瓶售卖2500余元，年治疗费用约18万元。

       在它们没有进入医保之前的这段时间，971尚无中国市场上的竞争对手——这也是971是否能完成全球多中心III期临床试验、平息争议的唯一时间窗口。