阿尔兹海默症新突破！一种抑制AChE的新化合物被发现

https://www.cphi.cn 2019-12-31 17:24 来源：药智网作者：一个桃子

近日，来自伊朗科尔曼大学的Yaghoub Pourshojaei等科学家，报告了他们对于阿尔兹海默症的治疗药衍生物的研究，报告称一种含苯氧乙基胺的化合物对乙酰胆碱酯酶有抑制作用，他们希望这个研究结果能对未来阿尔兹海默症药物的研究有些启发。这项报告刊登在《Nature》杂志。

根据《2018年世界阿尔兹海默症报告》，每三秒就会有一例新的阿尔兹海默症（老年痴呆症AD）病例出现，2018年约有5000万人患有老年痴呆症，研究人员预计到20501年，这一数字将增加两倍。老年痴呆症占所有痴呆病例的三分之二以上，是2018年全球第五大死亡原因。与心血管疾病、癌症和HIV相比，老年痴呆症研究文献的缺乏（从各大科学搜索引擎结果来看，阿尔兹海默症数据明显低于心血管疾病、癌症和HIV），以及缺乏证实的人类疾病的生理病理机制，导致老年痴呆的有效治疗方法不足。

乙酰胆碱酯酶（AChE）是生物神经传导中的一种关键性酶，在胆碱能突触间，该酶能降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。乙酰胆碱是与记忆有关的物质，中枢神经的胆碱能系统在合成乙酰胆碱时需要酶参与，乙酰胆碱转化酶是合成乙酰胆碱必需的酶。在老年痴呆时乙酰胆碱转化酶水平降低，乙酰胆碱的合成、释放减少，从而影响正常的记忆和认知功能，但有人发现老年痴呆时分解乙酰胆碱的酶也降低。

乙酰胆碱酯酶催化Aβ肽向聚集态的转化，AChE的外周阴离子位点PAS参与了这一过程。多奈哌齐的催化活性位点CAS刺激AD患者脑内乙酰胆碱（ACh）的分解和突触中ACh的消耗。Yaghoub Pourshojaei等研究合成了一系列含苯氧乙基胺的化合物，并检测了这些化合物对电鳗和马的乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶的活性抑制作用。然后采用分子动力学方法研究了与人体内胆碱酯酶结合的最佳化合物，并与多奈哌齐进行药效比较。

与人体内胆碱酯酶结合的最佳化合物

这个研究设计、合成了一系列含苯氧乙基哌啶、吗啉侧链的化合物，并检测了它们对乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶的生物活性。最后鉴定出一种用于乙酰胆碱酯酶的小分子类铅化学物（化合物5c），该化合物对乙酰胆碱酯酶具有高度选择性（未观察到对高达100μm浓度的乙酰胆碱酯酶的抑制作用）。化合物倾向于比CAS更有效地抑制AChE的PAS位点。

AChE和BuChE抑制剂是帕金森病、重症肌无力、葡萄糖瘤甚至自闭症等其他疾病的候选分子靶点之一。胆碱酯酶抑制剂在这些疾病的药理学分析中的未来应用可能揭示这些分子的其他潜在能力。

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医药阿尔兹海默症人体内胆碱酯酶