淄博千汇生物科技有限公司

1. HP-β-CD与醌类

马蔺子素为鸢尾科植物马蔺中提取的苯醌类化合物，具有抗癌增敏作用，但其母核与侧链上有多个不饱和双键，化学性质不稳定，同时疏水性强，在水和胃肠液中几乎不溶解。制备了马蔺子素HP-β-CD的包合物，增加了马蔺子素的水溶性，并加快了释放速度，6h内马蔺子素/HP-β-CD在大鼠的体小肠内的药物吸收率分别为69.63%和29.58%，包合后吸收明显增大。NMR图谱提示马蔺子素的六元环结构进入分子空穴中，侧链插入另一分子的环糊精分子空穴中，二分子中形成氢键结合。

Β-拉帕醌是从南美洲褐色钟花树树皮中提取的邻萘醌化合物，通过诱导肿瘤细胞凋亡和抑制DNA拓扑异构酶而产生抗肿瘤作用，由于其水溶性差（0.16mmol/L），Cavalcanti等制备了Β-拉帕醌HP-β-CD包合物并进一步将包合物制成了脂质体。制成包合物后Β-拉帕醌溶解度增加了302倍，Β-拉帕醌分子完全进入到HP-β-CD空穴内。包合物制成脂质体后可控释给药，避免了重复给药和副作用。

大黄作为泻下剂和肝脏清除剂被用于消化和黄疸，其乙醇提取物主要含有大黄素、大黄酚、大黄酸、芦荟大黄素和大黄素甲醚，这些蒽醌具疏水性，可抗肝癌细胞的增值。Hsu等制备了大黄乙醇提取物的HP-β-CD包合物，提高了提取物的溶解度。同时包合物与同等剂量的提取物相比对肝癌细胞Huh7和HepG2的细胞毒作用增强，原因在于包合物增加了大黄提取物的水溶性。

2. HP-β-CD与皂苷类

甘草次酸属于五环三萜类化合物，具有抗炎、抗溃疡、抗病毒（肝炎病毒、艾滋病毒、非典病毒）等作用，但其溶解度低，口服生物利用度差。制备了结肠定位释放的甘草次酸-HP-β-CD包合物包衣片，甘草次酸包合后可增溶54.6倍，包合物直接粉末压片后采用丙烯酸树脂包衣后具显著的结肠部位脉冲释放特征。另一个五环三萜类化合物蕨麻苷具有抑制乙肝病毒复制，保肝降酶、增强肝脏解毒等作用，但几乎不溶于水，研究了HP-β-CD对其的增溶作用，当HP-β-CD浓度增大为7.0*10^-2mol/L，蕨麻苷的溶解度为水中饱和溶液度的39.4倍，采用此方法为制剂提供了理论基础。

人参皂苷Rh₂分子中只有一个葡萄糖，在水中几乎不溶，口服给药生物利用度低。将其制成HP-β-CD包合物后溶解度增加近80倍。为改善人参皂苷R_g1在水中的溶解度，考察了其HP-β-CD包合物的的条件，在HP-β-CD体积分数为40%，温度40℃，搅拌时间12h,PH7时，人参皂苷R_g1的溶解度可以增加到353.20g/L，增加约18倍。人参皂苷R_g3在水中溶解度为0.047mg/mL（25℃）。其与HP-β-CD在水溶液中可自发形成1:1摩尔比可溶性包合物，并推断人参皂苷R_g3的苷元部分可能嵌入HP-β-CD疏水性空穴中，两个葡萄糖裸露在环糊精腔外。黄芪甲苷为我国拥有自主自主知识产权的一种黄芪皂苷类单体成分，由于其溶水性小、吸收差，影响单方制剂的开发，通过对黄芪甘油HP-β-CD包合物和黄芪甲苷混悬液大鼠口服单剂量生物利用度的比较发现，包合物的生物利用度较高，包合物的C_max为（250.29±25.19）ng/mL，t_max为（1.75±0.42）h，AUG_0-∞为（2469.65±168.90）（h·ng）/mL，混悬液中C_max为（57.83±8.02）ng/mL，t_max为（6.67±0.84）h，AUG_0-∞为（862.00±149.61）（h·ng）/mL。

3. HP-β-CD与萜类

穿心莲内酯爵床科穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物，具有抗菌消炎、抗病毒、解热等作用，但其在25℃水中溶解度小于0.1mg/mL，任科等制备了穿心莲内酯的HP-β-CD包合物，使穿心莲内酯在水中的溶解度可达到注射剂的要求（约8mg/mL）。

在所有青蒿素衍生物中，双氢青蒿素与其他青蒿素类似物相比体内外都显示了更高的抗疟效价。但其由于结构中的吡喃葡萄糖环水溶性很小，同时有过氧桥的七元环也不稳定，半缩醛结构遇酸、湿也不稳定。有报道双氢青蒿素经HP-β-CD包合后在水中的溶解度增加77倍，降解率下降了29倍。但是由于HP-β-CD本身相对的高分子量及包合物中大量的环糊精使包合物不能成为双氢青蒿素一个方便的且具成本效益的剂型。高剂量的环糊精也会导致潜在的**和相关副作用。有报道称药物、环糊精和第三方的辅助物质的三元体系可以降低环糊精的用量同时增加包合效率。做了双氢青蒿素、双氢青蒿素、卵磷脂三元体系的研究，发现双氢青蒿素进入到HP-β-CD的疏水空穴中，软磷脂通过-PO₂^-与HP-β-CD空穴外的-OH形成氢键，其疏水尾巴覆盖在HP-β-CD大口端，正好围绕着双氢青蒿素过氧桥。这样的三元包合物在水溶液中溶解度、溶出度和稳定性都高于单纯双氢青蒿素以及双氢青蒿素分别HP-β-CD和卵磷脂形成的二元体系。

4. 结语

HP-β-CD具有掩盖药物不良气味，增加药物的溶解度、溶出度和提高药物稳定性，提高药物生物利用度等作用，可作为缓释、控释和靶向制剂的载体，目前已有上市品种吲哚美辛滴眼液（商品名Indocid），伊曲康唑口服和静脉用溶液（商品名Sporanox），丝裂霉素静脉注射液（商品名MitoExtra）。

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