近期了解到1名参与法国Cellectis公司CAR-T治疗的患者死亡后，FDA叫停了这家公司的II期临床试验。由于临床患者死亡，Cellectis现有的注入UCART123的CAR-T疗法处于困境，公司目前只能选择与FDA合作重新设计治疗方案，以减轻在试验的最初几个星期病患身上的不良反应风险。
Cellectis CEO Andre Choulika
事件回顾：
8月16日MD安德森癌症中心的医生根据临床设计方案，向第一例患有血浆浆细胞样树突细胞肿瘤患者，注射入靶向CD123的CAR-T UCART123制剂。
最初78岁的这名男子对低剂量的UCART123无反应，无并发症。但是到了第五天，患者出现了2级细胞因子释放综合征（CRS）和3级肺部感染。到了第八天，患者已经处于4级毛细血管渗漏综合症（CLS），尽管医生使用了皮质类固醇和托西珠单抗进行治疗。患者在第二天仍旧死亡。
另一期I期临床试验中，也有一名患者经历了类似的，不太严重的副反应。该患者是一名58岁的急性骨髓性白血病（AML）女性患者，在使用UCART123治疗后第九天出现3级CRS和4级CLS。不良反应使患者进入了重症监护室，幸而在第12天后不良反应症状被清除。
2名患者遭受的情况表明，使用UCART123治疗的临床案例证实了使用该治疗可能受到CAR-T类治疗共同的不良反应。CRS症状都是在临床前已知会出现的不良反应并发症。如果治疗方案的实施管理过程足够成熟，罗氏的托西珠单抗（也称为Actemra）作为CRS不良反应治疗的标准药物。
可以预见，Cellectis公司可以通过降低UCART123的剂量来防止病人死亡，并按照其他如诺华CAR-T试验设定的案例，急早进行干预治疗不良反应CRS。
Jefferies的分析师谈道："靶点CD19 CAR-T试验主要学习的方面之一是早期给予患者类固醇。然而，我们认为由于对细胞持久性的潜在负面影响，Cellectis可能需要重新评估给予类固醇给药的时机。"
"方案设计者可能与候选人患者对CD123靶点的产生的不良反应方式预计不足。"
在这种情况下应该参考Stemline Therapeutics公司的SL-401的案例。当初SL-401临床实验中就有三名患者经理了严重的CLS不良反应。这是一种综合症状，其特征在于通过毛细血管壁泄漏血浆并进入了周围组织。虽然在前两名5级CSL状况出现的患者的试验阶段之前，临床方案就增加了安全性方案，但是这些预防措施仍未防止患者死亡。
Cellectis现在需要确定自己预防措施的有效性安全性合理性，然后才能恢复71名血浆浆细胞样树突细胞肿瘤患者和155名急性骨髓性白血病患者的患者临床试验招募工作。
FDA数据安全监测委员会已经提出了降低UCART123剂量的要求，并限制患者在预备阶段2名患者先接受氟达拉滨进行化疗的剂量。
但Cellectis公司在其他严酷的安全数据中表现出了一个亮点：没有出现GvHD并发症，这是一种骨髓移植后发生的急性或慢性并发症。
笔者注：因为Cellectis公司治疗时使用的是捐赠者的T细胞而不是患者本身的T细胞，这意味着有可能引起患者宿主排异的并发症。这一好消息有利于可能未来Cellectis公司无需单独采集患者本身的T细胞，从而实现药剂大规模生产工业化。
这一好消息将提高已获批的诺华和即将成为吉利德一部分的KITE医药公司今后在CAR-T市场扩张的雄心。罗氏的托西珠单抗也基本被承认是用于治疗不良反应的辅助用药。
但FDA的消息发布后Cellectis在巴黎的股票下跌了约30%。
本文参考来源：FierceBiotech
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