探秘CAR-T免疫疗法全球2400多种基因疗法进入临床试验阶段

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作者：zhulikou431 来源：CPhI制药在线

2017-09-08

据悉，全球有 2400 多种基因疗法进入了临床试验阶段，但被批准的却是少之甚少。CAR-T细胞疗法，全称即为Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，这种疗法被誉为"肿瘤终极疗法"，目前已在血液肿瘤的临床试验中表现出了显著疗效。

CAR-T

回顾：2017年8月30日，美国FDA批准了诺华（Novartis）的突破性CAR-T疗法Kymriah（tisagenlecleucel，曾用名CTL019），用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL），且病情难治，或出现二次及以上复发的25岁以下的患者。这绝对是"一个历史性的行为"，是全球首个CAR-T细胞药物批准上市。FDA专员Scott Gottlieb评价说"我们正在进入一个新的医疗创新前沿，能够重组患者自身的细胞来攻击致命癌症，新技术如基因和细胞疗法能够在转化医学和治疗许多难治性疾病方面创造拐点"。在此之前，2017年7月12日，美国FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）召开针对诺华（Novartis）CAR-T疗法CTL-019（tisagenlecleucel）的评估会议，最终以10：0的投票结果一致推荐批准此疗法上市，这也是全球首次。FDA称其为"具有潜在拯救生命的突破性治疗"。

就在Kymriah获批后不到一周，9月4日，FDA紧急叫停了法国生物医药公司Cellectis正在进行的通用型CAR-T细胞疗法临床I期研究，原因是实验中出现首例死亡病例。

据悉，全球有 2400 多种基因疗法进入了临床试验阶段，但被批准的却是少之甚少。CAR-T细胞疗法，全称即为Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，这种疗法被誉为"肿瘤终极疗法"，目前已在血液肿瘤的临床试验中表现出了显著疗效。事实上，CAR-T是一种高度个性化的方法，每个人的细胞和接受过的治疗都不同，象许多患者在接受CAR-T治疗前已经接受过各种治疗方法，如骨髓移植手术、化疗、靶向治疗等，所获得的T细胞的制备和编程也会各异。在此前Kymriah的获批公告中，FDA表示，Kymriah的剂量是根据使用的患者自身T细胞所产生的定制治疗。"患者的T细胞被收集并送到制造中心，在进行遗传修饰以包括含有特异性蛋白质（嵌合抗原受体或CAR）的新基因，其指导T细胞靶向并杀死具有表面上的特异性抗原（CD19）。一旦细胞被修饰，它们被注入到患者体内以杀死癌细胞。"另外，FDA也予以提示用Kymriah治疗有潜在的严重副作用，CAR-T治疗过程中会释放出很多杀伤肿瘤细胞的细胞因子，副作用通常表现为发烧、低血压、脑水肿等。

CAR T细胞疗法（CAR-T）的概念最早在二十世纪八十年代晚期首次被人们提出作为一种抗癌策略，这一技术经历了一个漫长的演化过程，近几年才被改良并使用到临床上。这项技术的发展大致如下：

(1)1989年以色列科学家研发出第一代CAR-T，第一代CAR没有共刺激信号片段，它没有解决 CAR-T细胞长期在体内存活的问题，导致它在临床没有什么疗效。

(2)第二代CAR成功的原因在于装上了第二信号通路的分子--来自抗原递呈细胞的共刺激信号的刺激。激活信号加上共刺激信号两条通路被激活，T细胞才有长期抗肿瘤的活性。

(3)第三代的CAR-T细胞有两个共刺激分子，为OX40和4-1BB，在体内试验显示出活性增强。然而两个共刺激分子引収T细胞活性的过度刺激可诱导细胞因子的分泌急剧增加。

(4)第四代CAR-T是在原有的CAR-T技术上加入自杀基因的可调控元件增加安全性与靶向性，或者加入外源IL-12的分泌刺激，以解除体内免疫抑制微环境。

我国的 CAR-T 疗法临床试验是从 2013 年开始起步，目前，国内正在进行的CAR-T临床试验多达一百二十多项，数量上仅次于美国。我们期望，这项新技术能够在安全性问题上得以突破，成为真正的肿瘤终结者，成为真正的"拯救生命的突破性治疗"。