肿瘤免疫疗法是目前肿瘤药物最热门的研发方向，尤其是CAR-T、PD-1备受关注。就在上个月诺华首个CAR-T疗法或FDA批准后，这类疗法的关注度达到了一个新的峰值，一度被称作"肿瘤最有效克星"。但事实是否如此，机理上是否还存在漏洞，我们是否太过乐观，是否言之过早？笔者有意探讨一下这些问题。
首先得从最近发生Cellectis实验死亡事件说起，据Cellectis公司报道，该公司在使用CAR-T疗法对一位78岁患有"母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤"的男性进行治疗后，患者8天后发生致命反应死亡。这不仅让人联想到去年Juno Therapeutics公司使用CAR-T疗法治疗癌症患者也出现了7位患者死亡的情况，只是当时CAT-T并未上市，所受关注度也相对较小。由于该类事件的发生，FDA迅速叫停了CAT-T的后续临床试验。这给了刚刚获批的CAR-T疗法当头一棒，来了个"急刹车"。
无独有偶，同为免疫疗法的PD-1也在研究中出现了新的状况。PD-1可谓是开发最为成功的肿瘤免疫药物之一，目前已成功获批用于肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、肠癌等多种肿瘤疾病。但PD-1的不足是患者响应率仅为15-25%，如此低的响应率使得联合用药成了其希望的出路。但遗憾的是，最近的多项研究显示，PD-1抗体联合疗法不但效果不佳，还可能"有害"！
比如，最近有研究人员在国际权威期刊Clinical Cancer Research《临床癌症研究》上刊文指出，对小鼠同时给药OX40抗体及PD-1抗体，结果发现PD-1不但没有增强疗效，还降低了OX40抗体的治疗效果，更导致了小鼠脾 脏肿大等严重副作用。同样，在Cancer Immunology Research《肿瘤免疫学研究》上发表的另外一篇文章指出，PD-1联合CTLA-4抗体策略虽然在黑色素瘤的治疗上取得了一定效果，但在肺癌、肾癌等癌症疾病上效果不尽人意。
以上的事件及研究结果，无不说明CAR-T、PD-1作为兴起的免疫疗法，尚存在诸多亟待解决的问题。CAR-T目前存在也必须解决的问题是：如何避免接受治疗的患者"暴亡"。如果一种疗法会让患者"暴亡"，无论其疗效如何好，或许敢用的患者也不多，也就是说难有较大的市场。而PD-1存在的问题是如何才能提高疾病患者的响应率。联合用药虽然频频遇阻，但仍有很大的开发希望，比如通过筛选联合用药中各药物的给药顺序、剂量等解决，但这是一项艰巨而复杂的任务，就如Samir N. Khleif教授所说：用一种免疫疗法治疗时可能会改变肿瘤内微环境，如此一来，当使用另一种疗法时就可能达不到预期效果，甚至出现相反的结果。
不可否认，从机理上讲，PD-1联合疗法及CAR-T疗法都是肿瘤治疗的潜在重磅疗法。但二者均为新生疗法，尚处于起步阶段，不够成熟，存在诸多亟待解决的问题。简单的说，就是对于二者我们尚没有足够的了解，很多问题还没考虑到或者尚未遇到，这都给未来PD-1联合疗法及CAR-T疗法的研究开发及利用带来了巨大的挑战。
参考：
1. FDA hits Cellectis' off-the-shelf CAR-T program with clinical hold after first patient treated in phase 1 trial dies
2. Messenheimer D J, Jensen S M, Afentoulis M E, et al. Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40[J]. Clinical Cancer Research, 2017.
3. Shrimali R K, Ahmad S, Verma V, et al. Concurrent PD-1 Blockade Negates the Effects of OX40 Agonist Antibody in Combination Immunotherapy through Inducing T-cell Apoptosis[J]. Cancer Immunology Research, 2017, 5(9): 755-766.
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