流感预防和治疗药物盘点

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作者：二小来源：CPhI制药在线

2017-11-08

随着近期天气变化和温度高低不定，又进入了流行性感冒高发期。预防流感最有效手段就是接种**，通过提前接种**对流感病毒产生预先的免疫力，但由于流感病毒发生突变，**并不能达到完全预防流感的效果，因此抗病毒药物在防止流感流行中也发挥着至关重要的作用。

随着近期天气变化和温度高低不定，又进入了流行性感冒高发期，流行性感冒，简称流感，是一种由流感病毒引起的急性呼吸道感染疾病，据WHO统计，每年约10亿例流感病毒感染，并造成25-50万人死亡，已成为一个严重的公共卫生问题。在温带气候条件下，秋、冬季是流感发生的高危期，老人、婴幼儿和潜在的慢性病患者是流感感染的高危人群。

预防流感最有效手段就是接种**，通过提前接种**对流感病毒产生预先的免疫力，但由于流感病毒发生突变，**并不能达到完全预防流感的效果，因此抗病毒药物在防止流感流行中也发挥着至关重要的作用。

已上市的流感**

国内目前获批可供人类使用的流感**为灭活**，根据生产工艺的不同又分为全病毒灭活**、裂解**和亚单位**。全病毒灭活**具有较强的抗免疫原性，但副作用大，只可用于成人；裂解**是通过去除全病毒灭活**的脂质获得的，具有较强的免疫原性，副作用小，可用于老人和儿童，是目前市场使用最广泛的流感**，葛兰素史克、赛诺菲巴斯夫、北京北生研生物制品有限公司等均也有生产上市；亚单位**是在裂解**基础上进一步纯化，仅保留与流感病毒免疫原性和致病性相关的血凝素和神经氨酸酶，安全性，但对儿童和老人的免疫原性较低，且生产成本高，在国内很少使用，市场产品均为雅培、赛诺菲巴斯夫进口。

除灭活**外，美国和欧盟还获批了一种流感减毒活**（Fluenz^®），该**由美国MedImmue公司研制生产，为冻干粉末，通过鼻喷接种，可免除常规**的注射疼痛。但在2016年6月，美国免疫实践咨询委员会公布的"2015-2016年流感季2-17岁儿童接种流感**有效性的数据"中显示，Fluenz^®在儿童中的有效性只有3%，意味着Fluenz对流感预防的保护作用较差，目前在国内无进口。

已上市的流感药物

目前，批准用于流感治疗的抗病毒药物包括流感神经氨酸酶蛋白抑制剂（奥司他韦、扎那米韦、帕那米韦）和M2质子通道阻滞剂（金刚烷胺和金刚乙胺）。

神经氨酸酶蛋白抑制剂的代表药物为奥司他韦，也就是众所周知的达菲，该药由罗氏制药研发生产，1999年被美国FDA获批用于流感，是第一个可口服的神经氨酸酶蛋白抑制剂。达菲在上市销售的起初几年销量平平，但达菲在2003年暴发的H5N1禽流感中表现出不俗的治疗效果，世界卫生组织和各国政府纷纷订购，年销售额翻番；2009年猪流感爆发，达菲在全球销售额再创新高，全年达30亿美元，成为全球最畅销流感药物之一。达菲生产的原料是从中国八角茴香中提取的莽草酸，因茴香的供应受限曾使达菲的生产供不应求；后来，罗氏公司通过采用大肠杆菌发酵生产莽草酸解决了这一问题。为了防止产生大规模的耐药性，达菲强调主要用于A型流感确证患者、疑似者和接触者，普通民众不可服用达菲预防流感。

M2质子通道阻滞剂是最早批准用于流感治疗的抗病毒药物，代表药物为金刚烷胺。它可通过阻断M2蛋白，阻止流感病毒脱壳及RNA释放，干扰病毒进入细胞而发挥抗流感的作用，但M2蛋白为A型流感病毒所特有，所以药物仅对流感A型病毒有预防和治疗作用。由于A型流感病毒M2蛋白氨基酸位点容易发生突变，导致大多数流感病毒A对金刚烷胺出现耐药和交叉耐药，目前已不再推荐使用。

此外，一些临床常用中药对流感预防和治疗也有一定的效果，如板蓝根、金银花、青蒿等。其中，有研究表明，板蓝根在抗病毒方面具有确切疗效，特别是在中国近几次突发的流感中，板蓝根可谓登上"人生巅峰"，在国人心中树立了不可撼动的地位，曾出现断货和限购。中药治疗可以在一定意义上避免化药抗病毒可能产生的耐药问题，但由于成分复杂，药理活性研究不多，作用靶标不明确，目前对于抗流感的研究和开发还不够深入。

临床研究阶段的流感药物

由于耐药性的出现，各公司在研究和发现新靶点抗病毒药物道路上从未曾停止。S-033188是由日本Shionogi研发的新型抗流感新药，也是世界上第一种可抑制流感病毒增殖的新药，II期临床试验表明，单剂量口服S-033188可在一天内抑制流感症状，该药物已于2017年10月25日向日本厚生省提出上市申请。

CT-P27是由韩国Celltrion研发的两种抗体组合物，在英国伦敦80名健康人群中开展随机、安慰剂对照、单中心IIa期临床试验中显示，CT-P27能导致流感病毒的密度急剧下降；同时，药物作用的病毒表面蛋白血凝素茎不会发生突变，所以CT-P27流感治疗不用考虑病毒突变。

宿主/病毒靶点	产品名称	抗病毒类型	靶点	作用机制	剂型	临床阶段	研发公司
宿主细胞靶向化合物	DAS181-F03/F04	唾液酸酶	唾液酸中Neu5Ac α(2,3)-和 Neu5Ac α(2,6)‐Gal苷	宿主靶向的重组唾液酸酶融合蛋白，能从呼吸道上皮上的聚糖结构中去除唾液酸受体，抑制流感病毒结合和进入宿主细胞	口服，吸入性粉末	I、II	Ansun Biopharma, USA
宿主细胞靶向化合物	硝唑尼特	噻唑类广谱抗病毒药物	血凝素	口服给药后，硝唑尼特在血液中脱乙酰化形成活性代谢产物替唑尼特，替唑尼特能干扰病毒血凝素从内质网向高尔基体的转运，抑制流感病毒的复制，阻止成熟的病毒颗粒从宿主细胞排除，同时还通过阻断血凝素末端糖基化，从而抑制血凝素的成熟。	口服，片剂	III	Romark, USA
病毒聚合酶抑制剂	JNJ-63623872	PB2抑制剂	PB2小分子抑制剂	通过利用宿主细胞的mRNA前体物作为病毒复制过程中RNA合成的引物，抑制靶向流感病毒PB2聚合酶亚基，阻断病毒RNA的合成。	口服，片剂	I、II	Janssen, Belgium
	法匹拉韦	RNA依赖性的RNA聚合酶	嘌呤核苷类似物	在体内转化为匹拉韦核苷三磷酸，通过模拟鸟苷三磷酸竞争性抑制病毒RNA依赖的RNA聚合酶，抑制病毒基因复制和转录而发挥抗病毒作用	口服，片剂	II、III	Toyama, Japan
	S-033188	内切核酸酶抑制剂	5′帽状结构(CAP)依赖性内切酶活性的抑制剂	抑制流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基的内切酶活性，阻断流感病毒自身mRNA转录时从宿主细胞前体mRNA的5’端夺取CAP帽状结构，选择性地阻断流感病毒的转录过程	口服，片剂	III	Shionogi, Japan
	CR6261	单克隆抗体	血凝素（病毒表面蛋白）的茎	抗体的VH区可以识别并结合于流感病毒表面的血凝蛋白膜近侧区高度保守的螺旋区域，抑制流感病毒侵染细胞。	静脉注射	I、II	Crucell/ Janssen
	CR8020	单克隆抗体	血凝素（病毒表面蛋白）的茎	抗体可与流感病毒表面的血凝素茎结构的基部结合，抑制血凝素的构象变化，阻断膜融合和病毒侵入。	静脉注射	I、II	Crucell/ Janssen
	MEDI8852	单克隆抗体	血凝素（病毒表面蛋白）的茎	抗体能够结合至血凝素蛋白茎部的一个区域，限制流感病毒侵入	静脉注射	I、II	MedImmune, USA
	MHAA4549A	单克隆抗体	血凝素（病毒表面蛋白）的茎	与流感病毒的血凝素茎部保守的多肽结合，阻止流感病毒侵入	静脉注射	II	Genentech, USA
	VIS410	单克隆抗体	血凝素（病毒表面蛋白）的茎	与流感病毒的血凝素茎部保守的多肽结合，阻止流感病毒侵入	静脉注射	II	Visterra, USA
	CT-P27	两种单克隆抗体组合物	血凝素（病毒表面蛋白）的茎	抗血凝素抗体，通过与血凝素（病毒表面蛋白）的茎结合来阻断流感病毒侵入细胞	静脉注射	I、IIa	Celltrion, Korea