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喹唑啉类膀胱癌药物开发:多机制抵抗耐药
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来源:CPhI制药在线
  2021-05-18
近期,依据喹唑啉药物开发上的应用,以及索拉非尼等二芳基脲结构分子在肿瘤治疗上的重要作用,研究人员开发了一类新型的喹唑啉-芳基脲膀胱癌药物分子,并找到了强效、多机制抵抗耐药的药物分子7j。

       膀胱癌是全球重大公共卫生问题之一,其发病率位居全球恶性肿瘤第9位,在泌尿系统肿瘤中更是高居第2位,每年新发病例达40-50万例。7成以上的新发膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC) ,死亡率相对较低。且预后良好。但半数NMIBC术后仍会复发并可能发展为肌层浸润性膀胱癌(MIBC),当下,转移性MIBC患者的5年生存率仅为6%。居高不下的术后复发率、放射抵抗以及耐药性,使膀胱癌治疗始终无法取得令人满意的效果。因此,药物开发人员一直在努力开发更为优秀的膀胱癌药物。

       近期,依据喹唑啉药物开发上的应用,以及索拉非尼等二芳基脲结构分子在肿瘤治疗上的重要作用,研究人员开发了一类新型的喹唑啉-芳基脲膀胱癌药物分子,并找到了强效、多机制抵抗耐药的药物分子7j。

喹唑啉类膀胱癌药物合成

       图一 喹唑啉类膀胱癌药物合成

       如图所示,研究人员首先通过图一路线合成了一系列喹唑啉-芳基脲类药物分子。该路线用邻 氨 基 苯 甲 酸 甲 酯类分子为原料,通过成喹唑啉环、氯代、亲核取代,以及与芳基异氰酸酯反应成脲等反应得到7a-q、8a-q多个喹唑啉-芳基脲类药物分子。

肿瘤细胞抗增殖活性实验

       图二 肿瘤细胞抗增殖活性实验

       随后,研究人员通过肿瘤细胞抗增殖活性实验发现,在合成的喹唑啉衍生物中,化合物7j具有较高的抗增殖活性,其对BEL-7402、MGC-803、T24、HCV29、SI等多种肿瘤细胞表现出较低的IC50值,特别是对膀胱癌细胞T24,其IC50=3.97μM。

化合物7j促凋亡作用及机制研究

       图三 化合物7j促凋亡作用及机制研究

       接着,研究人员证实化合物7j在对膀胱癌细胞T24的抑制活性上优于索拉非尼和吉非替尼,发现7j具有优秀的促凋亡作用,且在促凋亡作用上也优于索拉非尼和吉非替尼。在机制上,化合物7j可降低caspases-8和caspases-3的表达,促进Bax、Bcl-x1的表达,以及降低Bcl-2的表达。

化合物7j促铁死亡作用及机制研究

       图四 化合物7j促铁死亡作用及机制研究

       有意思的是,进一步的研究发现,化合物7j还可通过促铁死亡作用产生抗癌作用。如图四A所示,化合物7j可以与铁死亡促进剂erastin产生协同抑癌作用,而铁死亡抑制剂可以降低化合物7j的抗癌作用。机制研究发现。化合物7j可抑制GSH的吸收,降低GPX4、FTH1等蛋白的表达,以及促进HO-1、IREB2等蛋白的表达。值得一提的是,研究人员在研究化合物7j的过程中发现:索拉非尼在低浓度、短时间并不促进铁死亡,而在高浓度、长时间(大于12h)方可促进铁死亡。而另一抗癌药物吉西他滨无铁死亡促进作用。

化合物7j抗肿瘤机制汇总

       图五 化合物7j抗肿瘤机制汇总

       此外,研究人员还通过研究发现,化合物7j还可以通过PI3K-Akt-mTOR-ULK1通路促进肿瘤细胞自噬。化合物7j抗肿瘤机制汇总如图五所示,其抗肿瘤作用包括促凋亡、促铁死亡和促自噬。

       总的来说,新的研究开发了一类新型喹唑啉类药物分子,并通过活性实验找到了膀胱癌治疗先导化合物7j,该化合物具有通过促凋亡、促铁死亡和促自噬等多种机制抵抗耐药的潜力,具有很大的临床应用潜力。

       *文中图片出自参考来源1

       参考文献:

       1. Synthesis and in vitro anti-bladder cancer activity evaluation of quinazolinyl-arylurea derivatives. 2020;

       2. mTOR 在膀胱癌治疗中的研究进展,2021;

       3. 自噬在膀胱癌中的研究进展,2021.       

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