从miR-124上调剂Obefazimod在国内申报临床，浅谈溃疡性结肠炎治疗进展

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来源：忆

2023-06-26

6月15日，Abivax递交的「Obefazimod」临床试验申请获CDE受理。Obefazimod是一款口服小分子同类首创药物，其RNA剪接调节作用所产生的效应构成了一种强大的抗炎作用和抗病毒作用，被开发用于治疗多种炎症性疾病和多种病毒性疾病。

6月15日，Abivax递交的「Obefazimod」临床试验申请获CDE受理。Obefazimod(ABX464)是一款口服小分子同类首创药物，其RNA剪接调节作用所产生的效应构成了一种强大的抗炎作用和抗病毒作用，被开发用于治疗多种炎症性疾病（如溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎）和多种病毒性疾病（COVID-19、HIV）。

Abivax递交的「Obefazimod」临床试验申请获CDE受理

Obefazimod的抗炎作用是由其结合至靶点帽子结合复合物（CBC）所触发的，CBC位于每个胞内非编码RNA分子的5'端。这种结合可导致一种长的、非编码RNA的剪接，从而诱导单个微小RNA（miRNA）产物miR-124的过度表达。miR-124随后启动一种级联反应，产生强大的抗炎作用。

此外，研究发现Obefazimod与CBC的结合还会增强HIV病毒复制所需的病毒RNA片段的剪接。增强的剪接产生一种新形式的剪接病毒RNA，可能潜在地引发HIV病毒库中HIV感染细胞的免疫识别。

抗病毒方面，临床前数据显示ABX464有潜力减少或消除HIV病毒的病毒储备，诱导长期病毒载量的控制，防止耐药性HIV突变体的出现。已公布的2a期临床研究结果显示：在完全抑制的HIV患者中，ABX464治疗可降低外周血CD4+ T细胞中HIV DNA总量，同时还会降低直肠组织CD45+T细胞中HIV DNA总量。

抗炎方面，Obefazimod针对溃疡性结肠炎（UC）的临床试验已进入3期阶段，针对活动性类风湿关节炎（RA）和克罗恩病（CD）的临床试验已进入2期阶段。

Obefazimod有望成为UC患者新选择

治疗UC方面，Obefazimod表现不错。2018年9月公布的Obefazimod用于中重度UC患者诱导治疗的2a期临床试验结果显示：针对免疫调节剂失败的中重度UC患者，接受Obefazimod治疗8周后，35％的患者获得了临床缓解。在粘膜愈合方面，50％的患者出现了积极反应。而且，在治疗4周后，与安慰剂相比，接受Obefazimod治疗患者的钙结合蛋白显著降低（钙结合蛋白是UC中研究最完备的生物标志物）。

2020年9月公布的Obefazimod用于UC维持治疗的2a期临床研究数据显示：针对先前对至少一种现有疗法不耐受和/或难治的UC患者，经过一年Obefazimod维持治疗，69%的患者获得临床缓解，94%的患者受益于临床应答，44%患者处于内镜缓解。

2022年9月在The Lancet Gastroenterology & Hepatology杂志上发布的Obefazimod用于UC诱导治疗的2b期临床试验结果显示：与安慰剂相比，所有Obefazimod组（25 毫克、50 毫克和 100 毫克组）均显著改善了患有中重度活动性UC患者的状况。而且，Obefazimod组也达到了所有关键的次要终点，包括内窥镜改善、临床缓解、临床反应和粪便钙卫蛋白减少等。

2023年4月公布的Obefazimod针对UC的2b期维持研究的两年疗效和安全性数据显示：217名UC患者经过每天一次口服50mg的Obefazimod治疗两年（96周）后，52.5%（n=114）的患者出现临床缓解，59.0%（n=128）和35.9%（n=78）的患者分别实现了内窥镜改善和内窥镜缓解；在8周诱导研究后未显示临床缓解的患者亚组中，48.2%（n=81）的患者在治疗两年后显示了新的临床缓解；安全性和耐受性状况与之前的结果一致，没有观察到相关的安全问题。

上述试验数据表明，Obefazimod有望成为中重度UC患者诱导治疗和维持治疗的新选择。而且，Obefazimod使用方便，仅需每日口服一次。

UC新药不断涌现

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性、非特异性肠道炎症性疾病，以结肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特点。UC常见的临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，病程多在 4～6 周以上，其中黏液脓血便是UC最常见的症状。按严重程度，UC可分为轻、中、重度三级，不同级别治疗方案也不同。

据统计，UC影响全世界数百万人，严重影响患者的生活品质，亟需新疗法。传统UC治疗药物柳氮磺吡啶 (SASP)、 5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂（巴柳氮、美沙拉秦和奥沙拉秦）、激素（可的松、泼尼松龙、地塞米松等）、免疫抑制剂（如巯唑嘌呤、环孢素、他克莫司等）和生物制剂（如阿达木单抗、英夫利昔单抗）等虽然对UC有效，但长期使用疗效有限，或者副作用大。

近年来，全球监管机构批准了多款UC治疗新药，详见下表。除了TNF抑制剂，新获批的UC新药涉及单抗和小分子化药，相关药物靶点包括JAK、S1PR、IL-23、α4整合素等。

2010年后批准的UC新药