PARP抑制剂治疗前列腺癌——未来可期

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来源：CPHI制药在线

2024-05-13

前列腺癌是全球第二大男性恶性肿瘤，2020 年全球约有 140 万新发病例和 37.5 万死亡病例。

PARP抑制剂治疗前列腺癌

转移性耐药前列腺癌药物治疗亟待探索

前列腺癌是全球第二大男性恶性肿瘤，2020 年全球约有 140 万新发病例和 37.5 万死亡病例。尽管药物研发不断进展，在美国转移性前列腺癌仍是男性癌症死亡的第二大原因，也是全球第五大死亡原因。前列腺癌的性质多种多样，大多数患者最初被诊断为局部疾病，并通过局部治疗治愈，但 30% 至 40% 的患者会出现复发或转移。此外，5% 到 19% 的患者会被诊断为新发转移性前列腺癌，转移性耐药前列腺癌长期预后很差。

PARP抑制剂治疗前列腺癌未来可期

由于转移性前列腺癌通常存在基因缺陷，精准医疗在此方面治疗具有一定的优势，尽管过去十年取得了令人瞩目的进展，但转移性前列腺癌仍然无法治愈。最近的研究表明约有四分之一的转移性耐药前列腺癌患者携带突变基因：乳腺癌基因（BRCA）1 和 2 或其他同源重组修复（HRR）基因突变，对患者的生存和预后具有负面作用。但这些基因突变的患者对ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂（PARPis）具有良好的敏感性，两种 PARPis，即奥拉帕利（olaparib）和鲁卡帕利（rucaparib），目前已被美国食品药品管理局（FDA）和欧洲医学机构 (EMA) 批准用于转移性耐药前列腺癌患者。PARP抑制剂（PARPis）的获批是该领域的一个里程碑，PARP抑制剂目前已作为单药用于治疗转移性前列腺癌耐药患者。此外，PARP抑制剂与雄激素受体靶向药物和免疫检查点抑制剂的组合，以及PARP抑制剂在转移性激素敏感性前列腺癌中的早期应用正在进行临床实验的评估，这些都代表了PARP抑制剂未来可期。

奥拉帕利的单药应用

奥拉帕利在一项单臂 II 期试验中取得了令人鼓舞的结果，在研究的第一部分 (TOPARP-A，NCT01682772）中，治疗四周后确认总体反应率为 33%，在 DNA 修复基因发生有害突变的患者中达到 88%，而在未发生突变的患者中仅为 6%。无放射进展生存期和总生存期有 HRR 突变的患者（分别为 9.8 个月和 13.8 个月）明显长于阴性患者（分别为 2.7 个月和 7.7 个月）。该研究的下一部分TOPARP-B（NCT01682772）评估了奥拉帕普的抗癌效果。患者接受奥拉帕利 300 或 400 毫克，每日两次。BRCA1/2突变预示着更显著的反应和更长的中位生存期。III 期试验 PROfound（NCT02987543）发现245名BRCA1、BRCA2或ATM中至少一个基因发生改变的患者无进展生存期（主要终点）为 7.4 个月，对照组为 3.6 个月，总生存期奥拉帕利治疗组为 19.1 个月，对照组为 14.7 个月；队列B包括12个CDK12、CHEK2、蛋白磷酸酶2 A（PPP2R2A）、 RAD51B、RAD54L、BRCA1 相关环状结构域 1 (BARD1)、BRCA1 交互蛋白（BRIP1）中任何一个发生改变的142名患者无进展生存期为 5.8 个月对 3.5 个月，在总体人群中，奥拉帕利和对照组的总生存期分别为 17.3 个月和 14.0 个月，无统计学差异。主要的不良事件为贫血（21%）和疲劳（3%）。基于这些结果，美国食品药品管理局批准了奥拉帕利用于治疗HRR基因突变的转移性前列腺癌耐药患者。

他拉唑帕尼的单药应用

他拉唑帕利（Talazoparib）是美国FDA批准的第4款PARP抑制剂，在亚太地区出现过的有至少5个版本。最常见的实验室异常是：血红蛋白，血小板，中性粒细胞，淋巴细胞，白细胞和钙减少。葡萄糖，丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶增加。不良反应为：疲劳，贫血，恶心，中性粒细胞减少，头痛，血小板减少，呕吐，脱发，腹泻，食欲减退。临床实验发现接受了他拉唑帕利治疗BRCA2基因突变患者的ORR（46%）高于BRCA1基因突变患者的ORR（50%）。影像学无进展生存期和总生存期分别为 5.6 个月和 26.4 个月，他拉唑帕尼将疾病进展风险降低了46%。

其他联合应用

在改善了单药治疗的反应和存活率之后，研究者进行了PARPis 与具有不同作用机制的药物进行联合试验。作用机制。到目前为止，PARPis 的主要组合包括 ARTA 和免疫靶点抑制剂。

转移性前列腺癌的治疗非常具有挑战性，迫切需要新的治疗方法，目前，PARPis 是治疗 BRCA 基因改变的转移性耐药前列腺癌患者的新治疗方法。FDA 批准奥拉帕利也可用于治疗 HRR 缺陷患者，最近，PARPis 和 ARTA 联合疗法在 mHSPC 中显示出了疗效。理想的未来探索药物试验需要深入研究分子亚型分析，更准确的分子图谱分析有助于个性化治疗，PARPis 对改善转移性前列腺癌临床疗效方面还是非常值得期待和探索的。

参考文献：

1. Maiorano BA, Conteduca V, Catalano M, Antonuzzo L, Maiello E, De Giorgi U, Roviello G. Personalized medicine for metastatic prostate cancer: The paradigm of PARP inhibitors. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 Dec;192:104157.

2. Buckley CW, O'Reilly EM. Next-generation therapies for pancreatic cancer. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2024 Jan-Feb;18(1-3):55-72.