近日，Ambrx Biopharma宣布，已与强生达成最终协议。强生将以每股28美元的价格现金收购Ambrx，该价格较今年1月5日收盘溢价约105%，总股权价值约为20亿美元。

       Ambrx是一家专注于通过遗传密码扩增技术平台发现和开发下一代抗体偶联药物（ADC）以及其他调节免疫系统的工程疗法的生物制药公司。ARX517是Ambrx 重点推进的在研项目。ARX517是一由完全人源化的靶向PSMA单克隆抗体与Ambrx专有微管抑制剂AS269组合而成的ADC。当ARX517与癌细胞表面的PSMA蛋白结合时，ARX517会被内化，而其所携带的毒杀药物会经由溶酶体代谢被释放，以达到杀死癌细胞的效果。ARX517为潜在"first-与best-in-class"靶向PSMA的ADC药物。

       2023年7月，ARX517获FDA授予快速通道资格，用于治疗接受雄激素受体通路抑制剂治疗后疾病进展的转移性去势抗性前列腺癌（mCRPC）。

       在Ambrx公布的APEX-01临床Ⅰ期剂量爬坡试验当中，共有22位晚期前列腺癌患者入组，这些患者之前曾接受过至少两线获批疗法的治疗并发生疾病进展。患者接受每3周一次单剂ARX517的治疗。分析显示，与基线相较，ARX517降低队列6患者（n=3/3）的PSA水平超过50%，这些病患接受2.0 mg/kg剂量治疗。三位队列6患者中的两位（n=2/3）其PSA水平下降程度超过90%。PSA水平下降超过50%与前列腺癌患者总存活期的改善相关，被认为具临床意义。

       目前，一项多中心、开放标签I/II期临床试验（APEX-01，N=150）正在评估ARX517在至少接受过两种前列腺癌疗法后疾病进展的mCRPC患者中的药代动力学、安全性和初步抗肿瘤活性。Ambrx在新闻稿中表示，强生将加速ARX517治疗晚期前列腺癌的I/II期APEX-01研究。

       抗前列腺特异性膜抗原（PSMA）

       前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一种Ⅱ型跨膜蛋白，由胞外C末端、螺旋跨膜结构和胞质N末端构成。由于PSMA的胞外区可被抗体、肽、RNA 适配体和小分子识别，使得它成为靶向治疗的理想靶分子。最初发现PSMA在正常前列腺分泌上皮中特异性表达，后来发现PSMA在前列腺癌（PCa）中的表达明显上调，并且其表达水平与疾病的严重程度密切相关，被认为是前列腺癌的理想的诊断和治疗靶点。近年来有研究发现，PSMA在其他实体肿瘤中也有表达，比如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等，但是在这些肿瘤中，PSMA分布于肿瘤血管而不是肿瘤细胞，因此PSMA除了可以作为前列腺癌的治疗靶点，还可以作为许多肿瘤的抗血管治疗靶点。

       目前，雄激素剥夺疗法 (ADT) 仍然是治疗晚期前列腺癌的一线疗法，但这类癌症通常会获得转移性或去势抵抗性，进而发展为致命的去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。

       虽然恩杂鲁胺（2012，Medivation & Astellas）、阿比特龙（2012，Janssen）、瑞维鲁胺（2022，恒瑞医药）等雄激素受体阻滞剂 (AR) 已相继获批并广泛用于治疗 CRPC 的临床实践，但这些疗法的缓解率仍然十分有限。

       大量证据表明，靶向 PSMA 可能是一种具有光明前景的前列腺癌治疗策略。很显然，更多的靶向 PSMA 的疗法非常值得探索。相关研发有望为晚期 CRPC 患者提供新的药物选择，进而提升前列腺癌患者的生存时间和生活质量。

       PSMA靶点药物研发情况

       2022年3月23日，诺华（Novartis）宣布，美国FDA已经批准该公司的靶向放/射性配体疗法Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，177Lu-PSMA-617）上市，用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的、经治疗进展的去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者。Pluvicto此次获批是依据三期临床VISION的数据，治疗总缓解率（ORR）为30%，其中完全缓解率（CR）为6%，治疗降低38%的死亡风险。

       Pluvicto是全球第一个获批的以PSMA为靶点的治疗性药物。PSMA在多种实体瘤及肿瘤新生血管中高表达，其中，99.8%前列腺癌患者呈PSMA阳性高表达。目前， PSMA靶点药物针对的适应症研究首选为前列腺癌，其它肿瘤研究仍在早期探索中。Pluvicto的获批是PSMA靶点成药价值的有力佐证。

       PSMA是一个非常有潜力的抗肿瘤药物靶点，但由于开发难度大，前期一些备受关注的PSMA靶点药物以失败告终。作为热点靶点，目前针对PSMA靶点的诊断/治疗药物的研发很多，近半数尚处于I期临床阶段，且以核素/显影剂（PSMA Theragnostics）为最常见的类型，进展也最快。除了已获批的Pluvicto外，还有多个PSMA靶点的放射偶联药物处于III期临床阶段。

       抗体药物以双抗为主，安进与百济神州合作研发的PSMA/CD3 AMG160和再生元的PSMA / CD23 REGN5678均处在I-II期，试验结果值得期待。

       目前仍在临床研发中的PSMA靶点的偶联药物（ADC或PDC）均处在I-II期：包括安博生物（Ambrx）的ADC药物ARX517以及同宜医药的双配体偶联药物CBP-1018。

       CBP-1018是基于同宜医药Bi-XDC技术平台开发的第一款以PSMA和FRα为靶点的双配体偶联药物，同时也是全球第一个自主研发的PSMA靶点偶联类新药。该药在Ⅰa期临床试验中显示了良好安全性与明确的临床效果，目前已经进入Ⅰb期拓展阶段。

       参考来源

       1. Wang, F., Li, Z., Feng, X. et al. Advances in PSMA-targeted therapy for prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis (2021). https://doi.org/10.1038/s41391-021-00394-5

       2. Alex Smith，Charting recent advances in PSMA-targeted therapy for prostate cancer，2022

       3. ARX517, Ambrx's Proprietary Anti-PSMA ADC, Shows Encouraging Single-Agent Safety and Efficacy Data in Patients with Advanced Prostate Cancer. Retrieved February 16, 2023 from https://ir.ambrx.com/news/news-details/2023/ARX517-Ambrxs-Proprietary-Anti-PSMA-ADC-Shows-Encouraging-Single-Agent-Safety-and-Efficacy-Data-in-Patients-with-Advanced-Prostate-Cancer/default.aspx

       4. A Perspective on the EvolvingStory of PSMA Biology, PSMA-Based Imaging, and Endoradiotherapeutic Strategies.J Nucl Med. 2018 Jul; 59(7): 1007-1013.