近日，金赛药业申报的1类新药GenSci128片在中国获批临床，拟开发治疗携带TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤。根据公告，这是一款是针对TP53 Y220C突变的选择性重激活剂。本次为该产品首次在中国获批IND。
GenSci128 属治疗用化药1类新药，是针对TP53 Y220C突变的选择性重激活剂，旨在选择性地与TP53 Y220C突变蛋白的口袋结合，从而恢复 TP53 Y220C突变蛋白的正常构象，增加稳定性，恢复转录和抑制肿瘤的功能。临床前数据表明 GenSci128 片具有较好的疗效和安全性。
难以成药的P53
抑癌基因 p53 的基因突变在肿瘤患者中非常常见，其发生率超过了 50%。而这些突变中，大多数属于错义突变类型。这种错义突变会产生一系列严重后果，最显著的便是导致功能失调的 p53 蛋白在肿瘤组织中大量积聚。这些突变体不但丧失了原本正常的抑癌功能，反而获得了致癌活性，即所谓的致癌功能获得(GOF)活性。这一变化会极大地加剧癌细胞的恶性特性，比如显著提升癌细胞的转移能力，使其能够更轻易地扩散到身体其他部位；同时也会增强癌细胞对化疗药物的耐受性，导致常规治疗手段难以奏效。
随着研究的深入，越来越多的证据有力地表明，肿瘤中突变体 p53 的稳定存在对于其致癌活性的维持起着至关重要的作用。相反，若能够通过某种方式实现突变体 p53 的耗竭，那么癌细胞的恶性特性将会得到有效减弱。正因为如此，突变型 p53 以其在癌症发生发展过程中的关键角色以及在干预癌症进程中的潜在价值，成为了癌症治疗领域极具吸引力的成药靶点。
p53是与RAS、MYC齐名的三大不可成药靶点之一，因为p53蛋白的表面光滑，没有合适的口袋能够与化合物结合，这使得p53很难成药。因此，许多药企选择通过抑制p53与其他蛋白的结合来恢复p53的功能。TP53 Y220C是一种热点功能丧失突变，发生在约 1% 的实体瘤中。p53-Y220C 再激活剂用于恢复 p53 功能代表了这种突变患者的有前途的治疗策略。
入局者寡
目前全球每年新发癌症病例超过1900万，随着人口老龄化加剧，世卫组织预计2050年全球将有3500万癌症病例，由于全球一半的癌症患者都带有p53突变，因此每年能够使用p53激活剂的潜在患者将达到1750万人。带有p53 Y200C突变的患者占所有实体瘤患者的1%，预计每年全球新发携带p53 Y220C的癌症患者10万人以上。由于成药难度大，全球仅两款药物进入早期临床阶段，国内加科思领跑。
p53激活剂研发的领头羊是美国公司PMV，该公司的Rezatapopt是最先进入临床的同靶点项目。Rezatapopt旨在选择性地结合TP53 Y220C突变蛋白中存在的缝隙，并恢复p53野生型（正常）构象和转录活性，从而产生有效的临床前抗肿瘤活性。此前，美国食品和药物管理局（FDA）已授予Rezatapopt快速通道资格，用于治疗具有TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者。2024年第55届妇科肿瘤学会年会（SGO）公布的数据显示，新靶向药物Rezatapopt (PC14586) 治疗携带TP53 Y220C 突变的实体瘤患者效果显著。具体数据为，Rezatapopt治疗具有TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者（包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和子宫内膜癌等）的客观缓解率为38%，中位缓解持续时间（DoR）为7个月。这也说明，p53激活剂在未来很有可能成为一个泛瘤种抗癌药，Rezatapopt目前处于临床1/2期，值得持续关注。
JAB-30355是加科思药业在研的一种用于治疗携带p53 Y220C突变的实体瘤患者的口服生物活性小分子激活剂，是国内目前研发进展最快的，也处于临床1/2期。在2024年美国癌症研究协会(AACR)年会上公布的临床前数据显示，JAB-30355 以剂量依赖性方式有效恢复了野生型 p53 样结构并增强了p53-Y220C的蛋白质稳定性。此外，JAB-30355 显着增强了 p53-Y220C 的 DNA 结合活性，随后增加了 p53 靶基因的表达，如 CDKN1A、MDM2 和 PUMA。JAB-30355 抑制多个 TP53 Y220C 突变癌细胞系的细胞活力，IC50秒范围为 0.2 至 0.7 μM，对 TP53 野生型细胞表现出良好的选择性。2024年3月，JAB-30355在美国获批新药临床试验申请，目前正在中国招募晚期肿瘤患者。
结语
金赛药业的突破性进展，不仅代表中国创新药企在国际前沿靶点的竞争力提升，更预示着p53这一"不可成药"靶点正在从科学概念走向临床现实。随着多款产品临床数据的逐步读出，Y220C激活剂有望成为继PARP抑制剂后又一改变肿瘤治疗格局的创新品类。
未来，如何通过生物标志物开发实现患者精准分层、如何克服长期用药可能引发的耐药问题，将成为决定这一赛道成败的关键。可以预见的是，这场围绕p53的科研竞赛，正在为肿瘤治疗带来前所未有的希望之光。
参考资料：
1.Rezatapopt Revolutionizes Research Directions in TP53-Mutated Solid Tumors
2.Baugh, Evan H et al. “Why are there hotspot mutations in the TP53 gene in human cancers?.” Cell death and differentiation vol. 25,1 (2018): 154-160. doi:10.1038/cdd.2017.180.
3.Gencel-Augusto J , Lozano G . p53 tetramerization: at the center of the dominant-negative effect of mutant p53[J]. Genes & Development, 2020, 34(17-18):1128-1146.
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