近日，Innate Pharma宣布其在研的KIR3DL2靶向抗体lacutamab获得了FDA的突破性疗法认定（BTD），用于治疗复发或难治性成人Sézary综合征患者。这些患者此前至少接受过两种系统性治疗，包括mogamulizumab。这一消息为皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的治疗带来了新的曙光。
此次突破性疗法认定的授予主要基于1期研究以及2期TELLOMAK研究的积极结果。TELLOMAK研究结果显示lacutamab在经过大量前期治疗、特别是莫格利珠（mogamulizumab）治疗后的晚期Sézary综合征患者中，展现出积极的疗效和良好的安全性。
一、lacutamab：潜在的“first-in-class”抗体
Lacutamab是一款潜在的“first-in-class”人源化KIR3DL2靶向抗体，能够诱导细胞毒性反应，目前正处于治疗CTCL的临床试验阶段。KIR3DL2是KIR家族的一种抑制性受体，其在正常组织中的表达受到严格限制，但在约65%的CTCL亚型患者中表达，尤其是在Sézary综合征患者中，表达率可高达90%。在蕈样肉芽肿和外周T细胞淋巴瘤患者中，其表达率约为50%。
然而，lacutamab的研发之路并非一帆风顺。2023年10月，Innate在2期CTCL临床试验中发现了一例致命的噬血细胞淋巴组织细胞增多症——这是一种严重的全身性炎症综合征。这一事件导致FDA对lacutamab的研究进行了部分搁置。幸运的是，经过进一步分析，FDA在去年1月确认该死亡事件与侵袭性疾病进展有关，而非研究药物本身。随后，FDA同意解除限制，lacutamab的临床试验得以继续推进。
但就在FDA解除限制两个月后，Innate宣布放弃将抗KIR3DL2抗体作为单一疗法的计划，转而探索其联合治疗的潜力。
二、KIR3DL2抗体：免疫治疗的新靶点
杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族是一类高度多态性的分子，主要表达在NK细胞和T细胞表面，分为激活性KIRs（aKIRs）和抑制性KIRs（iKIRs）。抑制性KIRs包含2个（KIR2DL）或3个（KIR3DL）胞外Ig结构域，赋予其HLA特异性。在恶性肿瘤中，抑制性KIRs的表达上调，而激活性KIRs的表达则下调。这种变化削弱了NK细胞的活化和抗癌活性，使肿瘤能够逃避免疫监视。因此，通过单克隆抗体阻断iKIRs信号通路，有望增强NK细胞的抗肿瘤活性。目前，一些抗KIR单克隆抗体已在临床试验中得到应用。
三、Innate Pharma：免疫肿瘤学的先锋
Innate Pharma总部位于法国马赛，是一家专注于免疫肿瘤学的临床阶段生物技术公司。其创新策略旨在通过治疗抗体和ANKET®专有平台（基于抗体的NK细胞接合器），利用人体固有的免疫系统抗击肿瘤。
Innate的主要产品组合包括用于治疗晚期皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的lacutamab、与阿斯利康合作开发的用于治疗非小细胞肺癌的monalizumab，以及用于多种肿瘤类型的ANKET多特异性NK细胞接合剂。
Innate Pharma管线
图片来源：Innate Pharma官网
Innate Pharma的合作伙伴阵容强大，包括赛诺菲和阿斯利康等跨国药企（MNC）。早在2016年，赛诺菲就与Innate签署了一项价值4亿美元的研究合作和许可协议，以开发和评估最多两种双特异性NK细胞接合剂，重点是激活NKp46受体。该合作的第一个项目SAR443579（IPH6101)是一种以NKp46/CD16为基础、靶向CD123的NK细胞接合器，目前正处于1/2期临床试验阶段，用于复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）、B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）或高风险骨髓增生异常综合征（HR-MDS）患者。2022年7月，赛诺菲成功推进了第二个项目IPH6401/SAR'514的IND申请，这是一种靶向BCMA的NK细胞接合器，同样基于NKp46/CD16。
2022年12月，双方进一步扩大合作，赛诺菲从Innate的ANKET平台获得了靶向B7H3的NK细胞结合剂的许可，并可选择添加最多两个额外的靶点项目。选定候选药物后，赛诺菲将负责所有开发、制造和商业化工作。Innate将获得2500万欧元的预付款，以及总计13.5亿欧元的临床前、临床、监管和商业里程碑付款，外加潜在净销售额的版税。
2015年，阿斯利康与Innate开展合作，共同开发抗NKG2A抗体monalizumab。2018年10月，阿斯利康斥资超9亿美元买下该药物，其中包括1亿美元的首付款和最高8.25亿美元的里程碑付款。尽管monalizumab在2022年8月的头颈癌3期临床试验中失败，但其用于治疗非小细胞肺癌的3期试验仍在进行中。
此外，2023年，武田与Innate达成独家许可协议，获得一款未公开靶标的ADC的全球开发权，用于治疗乳糜泻。根据协议，Innate将获得500万美元的预付款，并根据未来的开发、监管和商业化情况，获得最高4.1亿美元的里程碑付款，以及商品潜在净销售的特许权使用费。
参考文献：
1.Cheminant M, Lhermitte L, Bruneau J, et al. KIR3DL2 contributes to the typing of acute adult T-cell leukemia and is a potential therapeutic target.2022;140(13):1522-1532.
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