12月4日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，卫材（Eisai）申报的1类新药E7386获得临床默示许可，适应症为联合甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗子宫内膜癌。E7386是一种新型口服抗癌药物，通过抑制β-连环蛋白（b-catenin）与其转录共激活因子CBP的结合来调节Wnt/β-连环蛋白信号传导，由卫材和PRISM合作研究发现。通过CDE官网查询可知，本次是该药首次在中国获批临床。
β-连环蛋白与 CBP都是E7386的靶标，并且一起位于 Wnt 信号传导的下游，调节 Wnt 信号传导依赖的转录活性。E7386 也有望通过 Wnt 信号激活释放对肿瘤浸润性 T 细胞的抑制，并增强免疫检查点抑制剂的作用。单独的 E7386 以及 E7386+抗 PD-1 抗体的组合的抗肿瘤作用已在携带癌症的小鼠模型中得到证实。预计它会抑制依赖于 Wnt 信号的肿瘤生长。
在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，研究人员公布了E7386与仑伐替尼联合疗法的最新临床研究结果。为了确定E7386联合仑伐替尼在开放标签1b期研究中的推荐剂量，卫材对铂类化疗和抗PD-(L)1免疫治疗后进展的晚期子宫内膜癌患者进行了扩展队列研究。研究表明，截止到2024年3月7日，16例患者中，31%（5例）的患者表现出确诊的部分缓解（肿瘤大小减小30%），31%（5例）的患者表现出病情稳定（肿瘤大小-30% ~ +20%）。研究人员认为，这些结果证实了E7386+仑伐替尼具有良好的初步抗肿瘤活性，并且具有可控的安全性。
根据卫材官网，E7386在国际范围内处于1/2期临床研究阶段，拟开发用于单药治疗实体瘤、联合帕博利珠单抗治疗实体瘤、联合仑伐替尼治疗实体瘤。本次该药在中国获批临床，意味着其即将在中国进入临床研究阶段。
Wnt/β-catenin信号通路
Wnt信号通路是一个复杂的调控网络，目前认为它包括三个分支：经典Wnt信号通路、Wnt/PCP通路和Wnt/Ca2+通路。其中，最著名的 Wnt 信号通路是 Wnt / β-连环蛋白通路。β-连环蛋白作为 Wnt 信号传导的介质诱导基因表达，从而调节细胞增殖和分化。β-连环蛋白与RAS、P53和MYC 一起被称为"癌症四大"，被认为是难以开发成药物发现的不可成药靶点之一。该通路的异常激活与多种癌症的发生和发展有关，如结肠直肠癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤和乳腺癌等
当Wnt配体不存在时，β-catenin发生磷酸化后被降解。当Wnt配体存在时，β-catenin不会被降解，细胞内β-catenin的分布将发生改变，β-catenin进入细胞核并在核内蓄积，由于β-catenin缺乏与DNA结合的结构域，转录因子TCF/LEF家族引导β-catenin到特定的DNA位点，发挥转录因子的作用，最终激活Wnt通路下游靶基因的转录，比如c-myc，cyclin D1和Bcl-w等，其中许多基因在肿瘤发生发展中起着关键作用。
当然，Wnt/β-catenin 信号通路也是许多非癌症疾病的治疗靶点，通常通过抑制 Wnt 信号和 β-catenin 活性来实现。比如，Adavivint 被证明可有效缓解严重症状性膝骨关节炎 (OA) 疼痛。
β-Catenin抑制剂研究进展
目前，针对β-catenin的抑制剂大都致力于寻找能够拮抗β-catenin与其他蛋白质互作的药物，目前已报道了多种抑制剂。
靶向β-catenin/TCF转录复合体的抑制剂：主要针对Wnt/β-catenin信号通路下游，如转录复合体和共激活因子，KYA1797K/KY1220 通过使β-catenin和 Ras不稳定而发挥作用。如天然化合物PKF115-584，已被鉴定为破坏β-连环蛋白/TCF 复合物的相互作用，从而抑制结肠癌细胞的增殖。在黑色素瘤小鼠模型中，PKF115-584恢复了被β-连环蛋白激活抑制的免疫能力。
CBP/β-Catenin抑制剂：CBP(Cyclic AMP response element-binding protein)是一种细胞内转录因子，在转录过程中起着关键的调节作用，它作为一种辅酶与β-catenin结合，它们的结合部位与TCF/β-catenin不同。PRI-724是一种新型的 CBP/β-catenin抑制剂，它可抑制β-catenin和CBP之间的相互作用。PRI-724被磷酸化后，可在体内迅速水解为其活性形式C-82。既往临床研究发现，PRI-724能够诱导 CSCs分化，增加CSCs对靶向药物的敏感性；其与吉西他滨联用治疗胰腺癌具有一定的效果。
β-Catenin/BCL9抑制剂: BCL9是一种复合物，在那些存在异常Wnt/β-catenin信号的癌症中驱动癌基因表达。ST316是一种针对β-catenin与其共激活因子BCL9相互作用的肽拮抗剂。ST316可以阻止癌细胞中由BCL9驱动的β-catenin的核定位，并抑制Wnt增强体（enhanceosome）复合物的形成，破坏这些相互作用可以选择性地抑制那些负责调节肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和转移潜能的致癌Wnt通路相关靶基因的转录，以及负责调节肿瘤微环境免疫抑制的基因转录活动。
结语
近30年来，Wnt/β-catenin信号通路作为药物研发的潜力股。尽管相关靶向药物也在临床前与临床实验中初步呈现出良好的疗效，但目前还没有获批的靶向Wnt/β-catenin通路的药物。此外，Wnt/β-catenin信号通路尚存未知的机制和调控因子，靶向疗法亦面临着潜在风险。相信随着对Wnt/β-catenin通路机制的深入探索，及其在正常生理和病理生理中作用的研究，Wnt/β-catenin通路的安全靶向治疗最终将得以实现。
参考来源
1.CDE官网
2.Chao G , Wang Y , Broaddus R , et al. Exon3 mutations of CTNNB1 drive tumorigenesis: A Review[J]. Oncotarget, 2017,9(4):5492.
3.Liu C , Takada K , Zhu D . Targeting Wnt/β-Catenin Pathway for Drug Therapy[J]. Medicine inDrug Discovery, 2020:100066.
4.Ikeda, Masafumi, et al. A phase 1b study of E7386, a CREB-binding protein (CBP)/β-catenin interaction inhibitor, in combination with lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. 2023 ASCO Abtrast 4075.
合作咨询
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博华国际展览有限公司版权所有（保留一切权利）
沪ICP备05034851号-57
