南京药石科技股份有限公司

原创 | 研发客  

撰文 | 程龙 Cheng.Long@PharmaDJ.com

每个人心里一亩田/用它来种什么/种桃种李种春风

在采访了南京药石科技股份有限公司的首席技术官章世杰博士之后，这篇稿子被搁置了一段时间。这段时间里，每每想到当时他分享的过往，脑海中总浮现出三毛的《梦田》里的几句诗。

章世杰2018年7月正式加入药石科技。在此之前，他曾在美国Agios就任制药工艺化学及原料药生产总监已逾5个年头，带领CMC原料药团队成功推动Agios两款新药Idhifa、Tibsovo从临床前研究到FDA获批。另外他还主导和参与过3个临床Ⅲ期、1个临床Ⅱ期及2个临床Ⅰ期的新药原料药开发。药石和Agios就新药项目一直有长期稳定的合作关系。

上个世纪80年代，章世杰就读于上海交通大学应用化学专业，毕业后在机电部上海电缆研究所工作了五年半。1993年，他远赴美国读博，就读于有“南部哈佛”之称的埃默里大学（Emory University），自此踏入医药研发之路。在美国的时候，打理后院的果树菜园是章世杰闲暇之余最主要的放松方式。

“工作累了，回到家在果园菜地里走走，打理一下院子，身心很快得到放松，心情也会变得愉快起来。”章世杰如是说。想来，开发新药的过程就像悉心培育一棵果树，春华秋实，充满了惊喜和成就感。

章世杰美国家后院的繁花盛果

正因为在美国拥有了稳定的工作生活，使得章世杰的老朋友们对他归国来药石工作的决定颇感意外。在他们看来，他在Agios已经连打了几场漂亮仗，正站在全球新药研发的最前线。为何转身选择来到为创新药研发服务的药石担任起CTO？对此，章世杰有自己的见解。

“从前中国主要做仿制药，现下创新药在中国方兴未艾，需要更多有经验的人投身其中，这样可以在初期少走些弯路。此前我是药石的客户，药石对于推进Agios新药项目的突出贡献令我印象深刻。我相信在药石，我们可以帮助更多中国的创新药公司快速推进更多好项目。”章世杰说。

加入药石后，他不仅仅专注于科学研究，更肩负起很多运营管理和团队建设的职责，还会亲自和客户探讨项目中的难题，带领团队攻克一项项挑战。在他看来，这件事做好了，得到的不只是几棵“果树”，很可能收获成片的“果林”。
 

以分子砌块为核心全程助力新药开发

章世杰告诉研发客：“药石是做分子砌块（新药研发中的关键结构）起的家，如果说药石的产品库是一个‘超级市场’，药石研发的‘特色食材’一定程度上是丰富了创新药的‘菜式’。”

药石的创始人杨民民博士以及后来加入的董海军博士、吴希罕博士、赵树海博士，都是优秀的药物化学家，在跨国药企的研发及管理岗位深耕多年。自上而下，药石的整个团队对于信息的更新都格外敏感，从公司成立以来，就一直有专业的团队即时跟踪世界各地关于新药的专利和文献资讯，为新颖分子砌块的设计提供依据。

章世杰博士

“不论是大型的制药公司还是初创的生物技术企业，买我们的产品大多是为了新药研发，而我们在设计每个分子片段的初始期就一直在着重考虑这件事。客户订购一个分子砌块，我们会同时根据它的结构推荐一系列可能帮助其进行结构活性关系探索的类似结构，前期大量的储备工作支持我们为客户新思路的探索做好辅助。”章世杰说。

药石科技以分子砌块为核心的策略，不仅服务于早期新药发现阶段，更可衍生至工艺开发及生产。从硬件来说，药石早几年就做起了布局。

2016年，药石通过收购，在山东平原建立了生产基地，用于分子砌块和相关非GMP中间体的生产。2018年9月，公司又参与收购了原博腾在浙江上虞的生产基地，并在收购后增设了原料药生产线，该基地于2019年零缺陷通过美国FDA审计。目前药石借助在浙江上虞以及山东平原的中试及生产平台，可生产公斤级至吨级分子砌块、关键中间体以及原料药，反应釜体积的多样化可以灵活应对新药开发各个阶段的需求。

药石科技的生产基地

谈及药石在工艺开发和生产上的技术优势，很大程度还是要归因于分子砌块的储备和这些年积累的化学能力。据章世杰介绍，在药石产品库中，有8万多种分子砌块，常备的超过18000种，还有数千种分子砌块已经提前储备好放大工艺，结合药石最初“从药出发，为新药服务”的分子砌块设计理念，很多片段甚至可以说是时刻为新药项目进入开发阶段而准备着。

“不仅如此，我们的产品线是按化学系列来划分的，我们的研发人员对他们所钻研的这些系列非常熟悉，他们每天都在摸路线、摸工艺，积累了大量化学知识和经验，对于一些新颖的、比较有挑战的化合物，一旦客户的项目进入临床前及临床开发阶段，我们也可以迅速开发高效的工艺，帮助客户快速推进项目。”章世杰说。
 

新药加速开发下CMC的新挑战

近年，新药研发模式的改变大大压缩了工艺开发时间，特别是精准新药研发（肿瘤和遗传疾病）逐渐缩短的临床试验时间（最短不到2年），迫使着CMC加快工艺开发和放大生产的步伐，对外包开发生产的原料提出了更高的质量要求。

作为新药研发CMC的老将，章世杰表示：“处理问题的时间大大减少，有时我们甚至没有纠错机会，最好能步步走对。”他提议，企业应该在早期的药物开发中就纳入CMC风险评估, 并为之后商业化生产做好打算。”

企业想要提前规划，需要强大的内部开发团队（由API、DP、分析、QA和CMC法规方面的专家组成）的支持，API团队最好在临床候选药物提名前就参与项目。早期开发过程中，有三点值得注意：其一，尽早确定原料药合成路线, 做好杂质控制, 特别是潜在的基因**杂质控制；其二，想要保持住口服药物的性能，在早期就要做好固态控制研究工作，并确定最终的固体形态（晶型和粒径）；其三，尽早开发制剂（最好在一开始就能固定配方）或制定衔接计划，以免在后期因为需要修改配方而陷入被动。

工艺放大实验室

研发实验室

药石对此的响应是将速度放在了第一位。章世杰介绍道：“这两三年中，不乏有客户火箭式推进项目的案例，我们有多个项目都是在两年不到的时间里通过快速开发高效工艺，从公斤级产品交付跨越到百公斤级甚至吨级，为客户CMC团队赢得宝贵的时间。”

除了开发高效工艺，质控也是研发人员应该关注的焦点。“开发阶段对于溶剂选择、金属离子的参与等方面的关键技术节点的审慎考量尤为重要。”当初还以客户的身份和药石合作时，章世杰在这一点上就对药石尤为赞赏，这一方面得益于研发团队精进的化学能力，一方面也体现出这个团队对新药研发CMC的理解。2019年，药石还组建了固体化学研究团队，希望从更多层面和客户一起应对CMC的新挑战。

章世杰还建议：“企业要尽早和监管机构沟通，了解申报时稳定性数据的要求，主动将起始物料的指定、质量标准、溶出方法等要素纳入监管，寻求反馈。尽早选择商业化生产基地，如选择外包给CDMO公司，要尽早做好衔接工作，以确保CDMO能按时排产。”
 

优秀的CDMO如何定义

药石目前建立了一系列先进的技术平台，包括酶催化、连续流化学和微填充床催化。这些技术平台的优势已经在很多重要项目中得到验证。尤其是微填充床催化技术，很大程度上解决了化工生产中最棘手的氢化还原反应安全性及产能问题。据章世杰介绍，药石是目前全球为数不多的能将这一技术应用到吨级生产环节的团队。

2008年，药石科技正式投入运营，并于2017年11月在A股创业板成功上市。十多年间，药石团队不断完善研发、中试及产业化三大平台，促进新技术的开发应用，从而使分子砌块广泛应用于药物研发的各个环节。其实早在2012年，药石就在美国旧金山湾区全资成立美国药石，2018年又在宾州增设了客服中心和工艺化学实验室。药石的客户多为国外的新药研发企业，而这两年越来越多中国创新药公司在和药石建立合作。

“我们的研发核心力量一直是在中国。”章世杰说。

近年，国内的创新药公司如雨后春笋般涌现，许多中小型创新药创业公司通常不具备经验完备的CMC部门，更希望和CDMO形成能力互补。章世杰认为，CDMO在关键环节中为客户提供建议，帮助客户避开前进路上的陷阱和弯路，同时，医药CDMO应当顺应时代要求，自身率先应用新技术实现自动化生产和绿色化学，提升生产效率的同时，成为环境友好型企业。

“CDMO公司绝非没有技术含量的代工厂，优秀的CDMO应该对新药研发有着深刻的理解。”章世杰告诉研发客。