上海皓元医药股份有限公司

新药研发是一项投入大，周期长，风险高的复杂过程，其中任何一个环节出现“瑕疵”都会对药物上市进程产生重大影响。晶型是药物的理化性质之一，更是影响药物质量、安全性和有效性的重要因素之一，药物固态研究贯穿于药物研发的整个流程，其重要性不言而喻。

▲ 图1：新药研发不同阶段的晶型研究

药物晶型分类及重要性

药物在固态时分为晶体和无定型两种形态：无定型是药物分子/离子的无序排列或者短程有序，长程无序的排列，晶体是药物分子/离子的长程有序排列。晶体中药物分子/离子的排列方式不同或构象不同表现为不同的晶型，通常在X光衍射下表现出不同的衍射峰谱图。根据药物分子是否结合其他物质（溶剂，反离子，共晶配体等）以及不同组分间的作用力类型，药物晶型可以分为如下类型：

▲ 图2：晶体原料药形态的分类

说到药物晶型，除了大家熟知的雅培的利托那韦事件，另一个不得不提的ROY因其不同晶型具有不同的颜色使其不仅成为固态化学界的网红，更是剑桥晶体数据中心和晶型预测研究著名的模型化合物。目前共发现了ROY的13种多晶型，其中12种晶型的晶体结构已被解析。

▲ 图3：ROY的多晶型

药物多晶型因微观上排列方式不同而具有不同的能量状态，宏观上表现为物化性质（外观，溶解度，熔点，引湿性，稳定性，机械性质等）的差异，进而会影响药物的生物利用度，安全性及有效性。一方面近年来监管层面对晶型研究的要求逐步规范化，如何在申报法规的要求下做好多晶型的研究也尤为重要。另一方面晶型专利是仅次于化合物专利的第二道围墙，原研药企拿它当“盾”，仿制药企也可以拿它当“矛”，矛盾相争结果如何，那要看谁的研究更“solid”。

多晶型筛选流程及方法

▲ 图4：多晶型筛选流程及方法

结语

新药研发长路漫漫亦灿灿，多晶型筛选是其中很小很重要的一段，只有把每一步每一段路走好，才能顺利的到达“上市”终点。McCrone有句名言“Every compound has different polymorphic forms, and that, in general, the number of forms known for a given compound is proportional to the time and money spent in research on that compound.”，晶筛无止境，但药物研发不同阶段的晶型研究是有相对终点的。上海皓元医药股份有限公司（以下简称“皓元医药”）药物固态化学研究技术平台致力于新药与仿制药开发业务中的晶型研究服务，包括固态分析，晶型/盐型/无定型/共晶等筛选，结晶工艺开发与优化以及商业化生产放大服务。

目前该平台已成功支持多家公司完成近百项创新药和仿制药品种的结晶工艺开发和优化，并成功实现公斤级放大和商业化生产，其中包含高难度亚稳晶型和无定型的放大或生产等。

▲ 图5：皓元医药晶型研究一体化CMC服务

参考文献：

[1] ICH Q1系列稳定性指南

[2] Yu, L. Polymorphism in Molecular Solids: An Extraordinary System of Red, Orange, and Yellow Crystals.

[3] Impact of solid state properties on developability assessment of drug candidates

[4] J. K. Haleblian, Characterization of habits and crystalline modification of solids and their pharmaceutical applications.

[5] Newman, A., Wenslow, R. Solid form changes during drug development: good, bad, and ugly case studies.

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