环型异构体——氮杂双环分子砌块助力药物设计

近期，乌克兰科学家在《Angewandte Chemie International Edition》杂志上发布了一项引人注目的研究成果。他们成功合成了一种全新的环型异构体——3-氮杂双环[3.1.1]庚烷（简称：氮杂BCHP），通过对螺环氧杂环丁烷进行还原实现，阿拉丁可提供以上氮杂双环分子砌块相关产品。

氮杂BCHP，即3-氮杂双环[3.1.1]庚烷，可用作吡啶环的替代物。在进行BCHP与3,5-二取代吡啶的可视化比较时，必须特别注意它们之间的空间结构差异和π-π相互作用的变化。在具体的化学设计和药物合成方案中，需要全面考虑这些因素。

1. BCHP可以被看做是吡啶的饱和类似物

在医药领域，3-氮杂双环[3.1.1]庚烷（BCHP）作为一种饱和异甾烷结构备受关注，其在模拟拥有元取代苯片段的生物活性化合物方面显示出巨大潜力。该分子具有与吡啶相似的键角和距离，并表现出相近的物理化学性质。由于这些独特的特性，研究人员对向双环[3.1.1]庚烷引入氨基原子的探索产生了浓厚兴趣，因为从理论上讲，这种分子体系可以被视为吡啶的饱和衍生物（方案1）。

方案1.双环[3.1.1]庚烷作为苯的生物异构体。下步工作：3-氮杂双环[3.1.1]庚烷。

2. 在合成螺环胺类化合物2的过程中，意外地生成了副产物3a。随后，可以进行大规模反应优化研究，以探索进一步的化学合成策略。

螺旋环在当前化学领域广泛应用。通过在室温下利用 LiAlH4 在四氢呋喃中对腈1进行还原，可成功合成螺环胺2（方案2）。与此同时，对氧杂环丁烷3进行还原意外地生成了副产物3a。这一发现为高效合成氮杂BCHP指引了崭新的研究方向。

方案2.产物3a的意外形成。

研究小组通过对氧丙烷腈的螺环衍生物进行还原，并通过构型重排反应，成功合成了目标3-氮杂双环[3.1.1]庚烷化合物。这一合成路线具有广泛的通用性，适用于各类取代基，并且产率可达到克级水平。该策略能够轻松一次性合成40克3a-HCl产物。其结构经过X射线分析进行了确认。

方案 3.化合物 3a⋅HCl 的规模化合成

另外，采用两种互补的方法在还原和再循环步骤中表现出对芳香核上各种取代基的优越耐受性（方案4）。

方案4. 反应条件

3.将氮杂BCHP替代卢帕他定结构中的吡啶环，显著改善了其理化性质。

科学家们成功地将BCHP这一新型环型核心引入到抗组胺药物卢帕他定的结构中，替代了原有的吡啶环。研究结果表明，新合成的化合物的水溶性提高了10倍以上，并且在人体模型中的代谢半衰期延长了10倍。这证实了该新型饱和环型异构体在不影响活性的前提下，能够显著改善药物的药代动力学性质。

方案5. 合成卢帕他定的 52 饱和类似物。

作为一种新兴的药物化学结构，3-氮杂双环[3.1.1]庚烷在药物研究和开发领域展现出重要的潜力。可以预见，各种新型的异构环系统将迅速兴起，为老药物的新应用和创新药物的研发提供更多选择。让我们期待环型异构体如何继续推动药物设计的新突破！

参考文献

1. Dmitry Dibchak, Mariya Snisarenko, etal. General Synthesis of 3-Azabicyclo[3.1.1]heptanes and Evaluation of Their Properties as Saturated Isosteres. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202304246 (1 of 8) .  https://doi.org/10.1002/anie.202304246

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