邦泰生物工程（深圳）有限公司

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2.3  还原反应

将羰基化合物立体选择性还原成特定构型的醇

还原剂一般是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）

工业上的酶催化还原一般是以微生物的整细胞直接用于反应体系， NADPH可通过微生物的葡萄糖代谢而循环再生使用

还原反应实例

HMGCoA还原酶抑制剂他汀类降血脂药（1） 他汀类侧链的合成

利用Lactobacillus brevis中的脱氢酶（ADH）立体选择性还原6-氯-3,5-二氧代己酸酯的5位羰基，99.5% ee，收率72%

异丙醇作为氢的供体

Lactobacillus kefir有两个脱氢酶（ADH），可将3位和5位羰基同时立体选择性地还原成3R,5S-二羟基，收率85%，ee 95%

相反构型的合成

利用Baker酵母菌可以立体选择性还原5位羰基生成相反构型(5R)的还原产物

（2） 左羟丙哌嗪的合成

羟丙哌嗪作为镇咳药已使用多年

研究表明(S)-(-)-异构体左羟丙哌嗪不仅保持镇咳活性，且对中枢神经系统的副作用小

（3） Talampanel的合成

Talampanel

Eli Lilly公司研制的5H-2,3-苯并二氮卓类化合物，用于震颤麻痹、惊厥和焦虑症的治疗

目前处于II期临床

Talampanel的合成

(S)-1-(3,4-亚甲二氧苯基)-丙烷-2-醇是合成Talampanel的重要原料

利用Zygosaccharomyces rouxii中的还原酶立体选择型还原羰基，ee值大于99.9%

2.4  氧化反应

酶催化的氧化反应可以选择性氧化双键或某些非活泼的碳氢键，生成特定构型的羟基化合物或环氧化物

实例

（1） 卡托普利（Captopril）的合成

卡托普利（Captopril）

卡托普利是Bristol-Myers Squibb公司开发的抗高血压药物

是血管紧张素转化酶抑制剂，临床应用广泛

卡托普利的合成

铜绿假单胞菌可立体选择性氧化异丁酸成(R)-2-甲基-3羟基丙酸，是合成卡托普利的重要中间体

（2） 可的松（Cortisone）的合成

可的松（Cortisone）

可的松是肾上腺皮质激素类药物

也是合成某些甾体药物的重要原料

可的松的合成

C11位α-位羟基化是关键步骤

用黑根酶（Rhizopus nigricans）中的11α-羟化酶催化16α,17α-环氧黄体酮转化生成11α-羟基化物

该方法在我国已用于工业化生产

（3） 左色满卡林(levcromakalim)的合成

左色满卡林(levcromakalim)

色满卡林是钾通道开启剂，具有降血压和扩张支气管的活性，但对心脏有副作用

2个手性谈碳，药物是一对反式对映体组成的消旋体

Levcromakalim是色满卡林的trans-3S,4R-异构体具有更好的抗高血压活性

levcromakalim的合成

(3S,4S)-环氧化物是合成levcromakalim的重要中间体

微生物Corynebacterium sp. ATCC 43752选择性氧化吡喃环上的双键，生成构型为(3S,4S)-环氧化物，收率60%，光学纯度92%

2.5  还原氨化反应

酶催化的的还原氨化反应是指在氨的参与下将羰基直接转化为胺基，并具有特定的空间构型

实例：奥帕曲拉（Omapatrilat）的合成

奥帕曲拉（Omapatrilat）

奥帕曲拉是Bristol-Myers Squibb公司开发的抗高血压药物

抑制血管紧张素转化酶和中性内肽酶发挥药理作用

4个手性碳，均为S型 奥帕曲拉的合成  Thermoactinomyces intermedius的苯丙氨酸脱氢酶立体选择性还原氨化羰基生成L-氨基酸中间体

需氨和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）的介导

Pichia pastoris甲酸脱氢酶使得NADH可以循环利用

该步酶催化反应的收率90%以上，ee值大于99% 

3  展望

酶催化的立体选择性反应在新药研究中已得到了广泛的应用，而且已有成功用于工业化生产的实例，如可的松等。相信随着生物技术的进一步发展，将会有更多的酶被用于手**物的合成。