1.研究背景
目前,约25%的商业药物含有氟。2018年至2021年间,美国食品和药物管理局批准的含氟小分子药物增至33−45%。在农药行业,含氟农药也越来越受到追捧。1,2-二氟苯被认为是一种多用途的合成模块,用于将氟原子引入农用化学品和活性药物成分(API)中。例如,可以将它用作合成具有吸引力的靶分子3,4-二氟硝基苯的前体,进而合成Linazolamide、舒替唑胺和阿比维替尼等原料药。
图1. 合成3,4-二氟硝基苯以及相关的API
1,2-二氟苯可以通过席曼(Balz−Schiemann)反应对2-氟苯胺进行脱氨基氟化的路线,这是将氟引入芳香族化合物最有用的方法之一。
已有报道合成1,2-二氟苯的席曼反应路线主要有两条:
第一条路线涉及到重氮盐的分离和干燥,具有一定的安全风险。同时,该重氮盐需要较高的分解温度,导致产物收率较低,且伴随着大量的焦油生成;
第二条路线光化学诱导的重氮盐分解,使用汞灯作为光源,反应时间长,收率低。
图2. 2-氟苯胺脱氨基氟化的两条路线
近期,欧洲著名连续流专家奥地利Graz大学C. Oliver Kappe教授等人开发了一种基于席曼反应的使用低成本HF/吡啶的连续流工艺,具有一定优势:
2.连续流工艺研究
作者对该反应进行了釜式反应研究,在釜式条件的基础上,进行了连续流条件下的光化学氟代脱重氮基反应研究。
使用商用连续流光化学反应器,对HF当量、反应液浓度、反应停留时间、光源种类和功率等条件进行了筛选。
图3. 化合物2的光化学氟代脱重氮基反应装置
结果显示:
3.汞灯和LED光源对比
图4. 汞灯和LED作为光源的对比
作者对汞灯和LED作为光源对化合物2的光化学氟代脱重氮基反应,进行了专门的对比实验,使用各自最优的条件进行放大实验。
4.研究小结
1. 新工艺:作者开发了一种在温和条件下,通过连续流光化学席曼反应由2-氟苯胺合成1,2-二氟苯的新工艺;
2. 重氮盐在线生成与消耗:该工艺避免了传统步骤中高危重氮盐的分离和干燥,以及后续热分解反应过程中副产物和焦油的生成;
3. LED光源提升转化率:在光化学氟代脱重氮基反应过程中使用高功率365nm LED作为光源,转化率>99%,与之前报道的釜式工艺82%相比,转化率得到了大幅度的提升;
4. 光源稳定性:使用LED光源相比汞灯而言,工艺稳定性更好;
5. 稳定运行与放大:微反应器的无缝放大,可实现更大规模连续化生产。
DOI:10.1021/acs.oprd.2c00348
针对不含氟的光催化反应,康宁光化学玻璃微通道反应器,具有广泛的应用。
康宁系列光化学反应器无缝放大的技术特性、高效的光透射效率和独特的光源,可以有效促进光化学反应从实验室小规模往更大规模实施。
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