1．研究背景

3-位取代的γ-氨基丁酸衍生物（GABA）具有显著的药物相关性，例如抗痉挛药物巴氯芬，抗焦虑药物菲尼布特等。这类手性GABA类似物的手性中心引入通常涉及催化对映选择性共轭加成，可以使用廉价且容易获得的非手性组分更直接地获得手性关键中间体。

硝基甲烷与α,β-不饱和醛的不对称Michael加成使用γ-硝基醛作为关键手性前体，随后进行氧化和还原两步反应转化为所需的GABA类似物（图1）。

图1：GABA的合成

欧洲连续流名家C.Oliver Kappe教授团队，通过固载手性催化剂的方法，以及双氧水和甲酸在线生成过氧甲酸，再原位氧化的实验方案，开发两步叠缩的连续流工艺来制备光学活性的γ-硝基丁酸 - GABA类似物菲尼布特和巴氯芬的关键中间体。

2．研究过程

2.1 迈克加成-连续工艺开发

选择聚苯乙烯负载的顺-4-羟基二苯基吡咯TBS醚作为催化剂，将催化剂1置于Omnifit玻璃柱中，使用反式肉桂醛-硝基甲烷偶联物加成作为模型反应，考察不同反应条件的影响。

优化的结果为：在100μL.min⁻¹（14 min停留时间）的流速，65°C温度条件下，将硝基甲烷降至5当量，可达到100%的转化率和97%ee，无副产物形成。 

图2. GABA流动合成示意图

在合适的实验条件下，拓展三个不同的底物，并连续运行了2.5h，每个反应都获得了高收率（高达95%）和优异的ee（高达97%）。

并且在克级规模（分别为6.29、6.87和7.22g）上获得了手性γ-硝基醛，且无需色谱纯化。大规模合成提供了≥2.52g.h⁻¹的生产率，整个实验的累积周转数（TON）为158。

2.2 氧化反应-连续工艺开发

对于氧化过程，作者采用双氧水和甲酸在线生成过氧甲酸，并原位氧化的实验方案。

图3. 氧化反应条件优化

实验中获得的反应条件为：醋酸5eq，背压5bar，反应温度100℃，在5mL持液体积的盘管中停留时间15min，最终得到100%的转化率和100%的选择性。

在制备规模氧化反应中，该条件被证明适用于所有三种手性醛，并且在简单蒸发后以优异的产率和产量获得所需的γ-硝基丁酸。

2.3 叠缩工艺开发

作者将两步连续流工艺中合适的反应条件进行串联叠缩：

1. 硝基甲烷和肉桂醛衍生物的有机催化不对称Michael加成在无溶剂条件下进行，反应物通过填充有催化剂的加热塔；

2. 相对于物料醛的流速，H₂O₂以1当量、甲酸以5当量分别单独进料，实现过氧甲酸的在线合成和原位消耗；

3. 离开催化剂塔的反应混合物与合并的甲酸/H₂O₂混合，通过加热的反应盘管，在盘管中同时发生过氧甲酸的生成和醛的氧化。

图4. 两步连续工艺

该叠缩反应工艺在三种底物的反应中，分别稳定运行1小时后，获得较高产率，且目标γ-硝基丁酸（≥96%）有优异的ee（≥97%）。

3. 研究总结

1. 作者开发了γ-硝基丁酸衍生物的两步连续流叠缩工艺，获得了高的收率和选择性；

2. 双氧水和甲酸在线生成过氧甲酸并原位消耗，提高了反应的安全性；

3. 通过固载催化剂的应用，减少了反应溶剂的使用，工艺绿色环保；

4. 本方法具有一定的通用性，可实现多种化合物的合成和放大。

参考文献：Org. Lett. 2020, 22, 8122-8126