(3S)-3-[4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基]哌啶对甲苯磺酸盐

描述：Niraparib tosylate (MK-4827 tosylate) 是一种高效的 PARP1 和 PARP2 抑制剂，IC50 分别为 3.8 和 2.1 nM

相关类别：

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> PARP

信号通路 >> 表观遗传学 >> PARP

研究领域 >> 癌症

靶点：

PARP-2:2.1 nM (IC50)

PARP-1:3.8 nM (IC50)

V-PARP:330 nM (IC50)

TANK-1:570 nM (IC50)

PARP-3:1300 nM (IC50)

体外研究：在全细胞试验中，Niraparib（MK-4827）抑制PARP活性，EC50 = 4nM，EC90 = 45nM。 MK-4827用突变体BRCA-1和BRCA-2抑制癌细胞的增殖，CC50在10-100nM范围内。 MK-4827显示出优异的PARP1和2抑制，IC50分别为3.8和2.1nM，并且在全细胞试验中[1]。为了验证Niraparib（MK-4827）抑制这些细胞系中的PARP，用1μMNiraparib（MK-4827）处理A549和H1299细胞不同时间并使用化学发光测定法测量PARP酶活性。结果显示，Niraparib（MK-4827）在处理后15分钟内抑制PARP，在1小时时A549细胞抑制约85％，H1299细胞在1小时抑制约55％

体内研究：Niraparib（MK-4827）具有良好的耐受性，并且在BRCA-1缺陷型癌症的异种移植模型中显示出作为单一药剂的功效。 Niraparib（MK-4827）在体内具有良好的耐受性，并且在BRCA-1缺陷型癌症的异种移植模型中显示出作为单一药剂的功效。 Niraparib（MK-4827）的特点是大鼠的药代动力学可接受，血浆清除率为28（mL / min）/ kg，分布容积非常高（Vdss = 6.9 L / kg），终末半衰期长（t1 / 2 = 3.4 h），和优异的生物利用度，F = 65％[1]。在两种情况下，Niraparib（MK-4827）均可增强p53突变Calu-6肿瘤的放射反应，每天两次给药的单剂量50 mg / kg比25 mg / kg更有效

细胞实验：使用HT Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit在A549和H1299细胞中分析PARP的抑制。简言之，将细胞用DMSO或1μM镍吡啶（MK-4827）处理15,30,60或120分钟，胰蛋白酶消化，并转移至预冷管中。用冰冷的PBS洗涤细胞两次，并重悬于冷的PARP提取缓冲液中。将细胞悬浮液在冰上孵育30分钟，周期性涡旋以破坏细胞膜。离心悬浮液，将上清液转移到冰上预冷的管中。将96孔板的组蛋白包被孔用1X PARP缓冲液再水化，并在室温下孵育30分钟。除去PARP缓冲液，并将通过Bio-Rad蛋白质测定法测定的20μg蛋白质加入每个孔中，然后加入稀释的PARP-HSA酶和1X PARP缓冲液。然后将条带孔在室温下孵育60分钟，用含有0.1％Triton X-100的PBS洗涤两次，然后用PBS洗涤。将稀释的Strep-HRP加入到条带孔中并在室温下孵育60分钟。如前所述再次洗涤孔。将等体积的PeroxyGlow A和B组合并添加到孔中，并使用读板器立即获得化学发光读数

动物实验：小鼠[3]将雌性裸鼠（Ncr Nu / Nu）随机分配到**组，每组由5至8只小鼠组成，当肿瘤直径增大至6.0mm时，此时开始用MK-4827**。 MK-4827以25mg / kg的剂量每日两次或50mg / kg每天一次给药21天或在肿瘤直径达到8mm的第9天停药。当肿瘤直径达到8.0mm（7.7-8.2mm）时，给予分次局部肿瘤照射（XRT）。使用由两个平行相对的137Cs源组成的小动物辐照器，每天一次连续14天或每天两次将辐射（每个部分2Gy）递送至小鼠的肿瘤腿部连续14天或连续7天，剂量率为5戈瑞/分钟。在照射期间，将未的小鼠机械固定在夹具中，使得肿瘤在3.0cm直径的辐射场内居中，并且动物的身体避免辐射暴露。在给予MK-4827和放射的那天，在当天的**次辐射剂量之前1小时施用药物

分子式：C₂₆H₂₈N₄O₄S

分子量：492.59000

**质量：492.18300

PSA：135.69000

LogP：5.94300