FGF类抑制剂

       [未来突破点] 单靶点抑制剂

       FGF的全称是Fibroblast Growth Factor，中文名是成纤维细胞生长因子，其受体FGFR属于受体酪氨酸激酶。与VEGF/VEGFR等类似，FGF/FGFR也参与新生血管、胚胎发育等一系列生理效应，FGF/FGFR的高表达与肿瘤细胞侵袭转移、新生血管生成及复发都有一系列关系，因此FGF类抑制剂对于肿瘤治疗会有获益。

       Nintedanib一般被认为是首个主要针对FGF的抗肿瘤药物，该药对FGF的3种亚型（FGF1/2/3）的受体都有不错的拮抗作用，此外对于VEGFR和PDGFR也有较强的作用。

       卫材的Lenvatinib也是一个主要针对FGFR和VEGFR的多靶点抑制剂，该药2015年被批准用于甲状腺癌。在更为关注的肝癌领域，以索拉非尼为阳性药针对肝癌的Ⅲ期研究结果显示，中位PFS延长1倍，客观缓解率则达到24%对9%，两项数据结果完全是碾压式。

       2017年获批和处于Ⅱ期以上研究阶段的FGF类抑制剂共有15个。除了前面VEGF部分介绍的3个申报上市和Ⅲ期临床的FGF相关多靶点品种，还有几个靶向更专一的品种。对多个血管新生靶点抑制理论上会带来更好的疗效，但实际临床表现并不卓越，另外，多靶点药物也带来恶心、无力、心血管等方面的不良反应增加，因此后续在研FGF抑制剂明显更为关注靶向的专一性，一系列单靶点抑制剂进入了后期研究阶段。

       ArQule研发的Derazantinib对FGF1R/2R/3R均有较强的拮抗作用，而对其他靶点作用均较弱。针对胆管癌的Ⅱ期临床结果显示，Derazantinib治疗的客观缓解率为21%，是阳性药物的1倍以上，Ⅲ期临床则正在研究。与Derazantinib类似的FGF1R/2R/3R抑制剂还包括：阿斯利康的AZD-4547和Incyte的INCB-054828等。

       既然高选择性，那么能不能更专一地拮抗某一亚型呢？诺华的Roblitinib做出了尝试，该药是FGF4R的高选择拮抗剂。此外，BioClin的B-701是FGF3R的高选择拮抗剂。这两个药物都新进入Ⅱ期临床，其前景还需要更多临床证据来支撑。

       中国功夫

       国内FGFR抑制剂的开发也不错。除了前面提到的FGFR和VEGFR多靶点抑制剂呋安罗替尼（正大天晴）、Sulfatinib（和黄）和Brivanib（再鼎医药）外，还包括多个单靶点抑制剂。和黄的HMPL-453对FGF1R/2R/3R均有较强的拮抗作用，再鼎医药参与研究的FPA-144是FGF2R抑制剂，两个产品均在开展Ⅱ期临床。

       ErbB抑制剂

       [未来突破点] 针对EGFR和HER2耐药

       人表皮生长因子受体（ErbB）家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4，ErbB家族（尤其是EGFR和HER2）与肿瘤有密切关系，针对该靶点的药物一直是临床推广的热点。

       1998年上市的HER2单克隆抗体曲妥珠单抗和2002年获批的EGFR抑制剂吉非替尼推动了肿瘤治疗观念，对癌症我们不再单纯从器官学角度来区分治疗，而更多参考免疫组化选择肿瘤治疗方案。

       两个成功药物的上市，无疑刺激了ErbB抑制剂的发展。包括西妥昔单抗、帕妥珠单抗、厄洛替尼和阿帕替尼等陆续上市，并成为结直肠癌、肺癌和乳腺癌的一线治疗药物。此外埃克替尼和尼妥珠单抗作为国内创新药也代表了中国ErbB药物的研发水平。

       大量ErbB抑制剂获批上市，并未浇灭大家的开发热情，2017年又有两个ErbB类药物获批。除了前面介绍的抗EGFR/ALK抑制剂Brigatinib，还有HER2抑制剂Neratinib。Neratinib一度被辉瑞放弃，不过品种转让给Puma制药后经过数年开发终获上市，只是该药似乎难以挑战罗氏HER2三大单抗在乳腺癌的治疗地位。

       除此之外，目前还有19个处于Ⅱ期以上研究阶段的ErbB类药物。恒瑞自主研发的吡咯替尼是HER2/EGFR双靶向抑制剂，该药目前正在申报上市，与阳性药物拉帕替尼相比，治疗HER2阳性乳腺癌显著优于拉帕替尼，其中位PFS达18个月。Ⅲ期研究阶段还有两个品种，用于胃癌和胆管癌的Varlitinib也是HER2/EGFR双靶向抑制剂，艾伯维的Depatuxizumab mafodotin是anti-EGFR-ADC，结合的偶联物是微管蛋白类细胞毒 药物，目前正在开展胶质母细胞瘤以及肺癌的临床研究。

       解决EGFR和HER2抑制剂的耐药是目前研发的热点。

       T790M被认为是导致突变的重要原因，在奥希替尼上市后，还有多个处于Ⅱ期研究的针对T790M耐药的药物，其中包括自主研发的上海艾力斯的AST2818、杭州艾森的艾维替尼以及华东医药的迈华替尼，我们期待其中部分产品能达到甚至超越奥希替尼。

       但EGFR不只是T790M突变，20号外显子突变也是导致耐药的主要原因，韩美原研、绿叶参与的Poziotinib是目前进展较快的品种，Ⅱ期研究结果显示对于20号外显子突变的NSCLC，Poziotinib有高达73%的客观缓解率。

       在HER2耐药方面，有研究认为HER3的过表达是导致耐药的重要原因，诺华的HER3单抗Elgemtumab被认为有望治疗HER2耐药的乳腺癌。

       中国功夫

       国内EGFR的研发一直很热，除了以上提到的自主研发品种（恒瑞的吡咯替尼、上海艾力斯的AST2818、杭州艾森的艾维替尼以及华东医药的迈华替尼等），和黄的EGFR抑制剂Epitinib已进入Ⅲ期临床。而包括烟台荣昌的抗体偶联物Trastuzumab-MMAE，和黄的EGFR/Akt双重抑制剂Theliatinib，齐鲁的QLNC-120和艾力斯的艾力替尼也都已进入Ⅱ期临床。

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