除了上述案例中讨论的主要缺陷之外，还在这些案例中发现了其他常见的缺陷。这些缺陷主要与提交的资料不完整有关，如果多加注意就可以避免这些缺陷。按照研究类型分类，将这些缺陷总结在表1中。

       以上三个案例反映了基于BCS的BE豁免申请与ANDA申请一起提交时反复出现的问题。

       虽然这些案例研究中的问题是在对抗肿瘤药物的审评时发现的，但是OGD的经验表明这些问题不只出现在特定的某一类药物中，一般适用于将体外渗透性、溶解性和溶出曲线测试应用到基于BCS I类的BE豁免仿制药。大多数批准时间推迟与数据存在问题（高变异性、重复性不好）、检测方法不合适、缺乏研究的支持信息（如溶解度、渗透性和溶出测定方法以及药物或活性代谢物定量分析方法的方法学验证报告）有关。

       上述案例在申请基于BCS的BE豁免建立生物等效性时突出了一些需要考虑的因素，如：前药的转化位点是在肠道还是在肠道吸收以后的其他部位，可能需要对活性代谢物进行体外渗透性研究。前药和药物的溶解性数据也是非常重要的。这些信息应与申请文件一起提交并且应避免修改申请。当数据不支持药物的稳定性或药物在所有pH条件下快速溶出亦或药物以被动扩散的方式通过渗透膜时，申请人应该考虑为什么ANDA仍然应该考虑基于BCS的BE豁免。

       相比之下，申请人进行抗肿瘤药物体内BE试验的挑战主要是临床试验设计和实施，因为细胞**和其他具有严重**的药物的BE研究一般在患者体内进行而不是在健康志愿者体内进行。研究方案需要确保试验设计充分和患者的安全。FDA法规要求申请人在开始进行细胞**药物的BE研究之前需要提交Bio-IND，并对提交的Bio-IND试验方案进行审评和提出指导意见。FDA还对提交的非细胞**药物的研究方案提出了意见和指导。对于案例2和3中确定的原料药，FDA已经审评了几个研究方案（其中一些是在Bio-INDs中提交的），并对研究方案的关键点进行了指导，包括以下内容：

       （1）试验对象选择

       由于严重的细胞**，建议在患者体内进行研究。试验人群应与创新药的标签中描述目标患者人群及适应症相对应。由于很难招募目标患者，因此申请人可以在多个临床机构和多组进行研究。

       （2）剂量选择

       为了让患者参与研究而修改或中断患者的治疗剂量方案是不道德的，因此研究建议的剂量对于患者的个体给药方案是特定的。不建议对此进行标准化要求，但患者可以在一个剂量范围内选择。每个患者在所有研究时间内接受的相同的剂量，以避免难以解释研究数据。

       （3）给药方案、采样时间和清除期

       在药物标签中描述的治疗指南应对给药方案提出建议，还应考虑药物的消除速率和半衰期等药代动力学参数以确保选择合适的采样时间和清除期。

       （4）空腹或进食

       这些建议是基于RLD标签中的描述。一般来说OGD建议在空腹和进食条件下进行BE研究，但是有时候由于安全问题而妨碍了在这两种条件下进行BE研究。对于肿瘤患者预计会伴有高血压、糖尿病或高胆固醇等疾病，让这些患者食用高脂肪食物后进行治疗研究是危险的或不道德的。并且厌食症患者可能不会将全部食物吃完而导致整体数据难以解释，因此OGD同意让患者食用改性膳食物后进行研究。

       （5）合用药物

       建议不要与非研究药物一起服用，应考虑非研究性药物的药理学及药代动力学可能会降低研究药物的清除率，并且药物之间可能相互作用。

       （6）统计学考虑

       如果在多个试验点或多个分组进行研究，则建议在统计模型中测试这些变量带来的影响。

       与上述基于BCS的BE豁免的ANDAs相比，非基于BCS的ANDAs缺陷相对较少，可能是在审评Bio-INDs之后（进行临床研究之前）审评中心提出了建议。

       我们调研了与上述案例具有相同药物的申请，确定了体内研究的缺陷。与案例1相关的药物ANDAs中没有进行BE研究。OGD已经审评了至少5个ANDAs，其中包括与案例2和案例3有关的药物体内BE研究数据。其中两个ANDAs的BE研究在第一审查周期内就可以通过，其他三个ANDAs存在缺陷但也是可忽略的，这三个ANDAs中的两个药物的缺陷：一个是分析报告中缺少信息和一个与临床报告有关。

       经验表明，在一个审查期内，大多数非基于BCS的ANDAs的BE研究足够充分，这些ANDAs的审批时间较短（提交ANDAs之前和Bio-INDs的时间也考率在内）。

       4结论

       基于BCS的BE豁免可以免做生物等效性研究，要求药品是符合指南中的某些标准的速释制剂。只有在审评申请材料的数据之后FDA才能对BE豁免的申请作出决定。FDA的BCS指导原则旨在帮助速释口服固体制剂的申请人豁免BA或BE研究。希望以上案例可以帮助申请人避免上述案例中的问题，根据指南的要求进行研究并提交完整的高质量的申请资料。

       5声明

       本文为作者个人观点，不代表FDA的官方观点和政策。