化疗作为目前治疗癌症最重要的手段之一，但可能引起的毒副作用很多，而骨髓抑制性毒性在其中比较常见。中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的主要不良事件，是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性。减少化疗相关中性粒细胞减少症的发生，是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本。

       因此，“升白药”对癌症患者的治疗非常重要，经过升级迭代，旧战场已非常成熟，新战场正在急速扩容。

       国产迭代表现不俗

       中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的主要不良事件，可严重影响化疗药物相对剂量强度与既定周期，导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，最终难以达到预期疗效；其严重程度、持续时间与感染，甚至死亡风险直接相关，可能导致严重感染等并发症，甚至死亡的发生。

       为此，各版本专家共识和用药指南都指出，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本，并强调了重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物。

       CSF俗称“升白药”，随着研究和技术工艺改进，已经进行了三次迭代。

       第一代G-CSF为短效型产品，全球首 个中性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是非格司亭，由美国安进公司研发。它的研发起始于1985年，当时研究者从人膀胱癌细胞株中纯化和精制得到G-CSF，由大肠杆菌表达，含有175个氨基酸，无糖基化修饰的非格司亭在人体半衰期为3.5小时，于1991年获得美国FDA批准上市。

       另一个是由日本Chugai Pharmaceutical开发的重组rhG-CSF产品来格司亭，1993年在欧洲获准上市。来格司亭是在哺乳动物细胞CHO产生的重组蛋白，含有174个氨基酸，并具有糖基化修饰，在人体半衰期约为3小时。通常在化疗后24小时后注射，每天一次。

       第二代G-CSF为长效型产品，首 个长效性G-CSF培非格司亭也由美国安进公司率先研发，于2002年获得美国FDA批准上市，每个化疗周期注射一次。培非格司亭是在非格司亭的蛋白分子的N-端进行了聚乙二醇化修饰（20 kD-PEG）。修饰后的培非格司亭半衰期从非格司亭的3.5小时增加到15~80小时，方便了病人的临床使用。

       第三代G-CSF为长效和强效型产品，艾贝格司亭α目前被市场认为是全球首 个第三代G-CSF，由亿帆医药控股子公司亿一生物自主研发。由于G-CSF受体的激活必须通过G-CSF配体的双分子聚合过程，聚乙二醇化修饰后的G-CSF和G-CSF受体的亲合力降低，同时第一代和第二代重组人G-CSF都是G-CSF单分子。基于此，亿一生物开发了艾贝格司亭α重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白（rhG-CSF-Fc），其含有两个G-CSF分子，即G-CSF二聚体，从空间结构上更容易形成G-CSF配体-受体二聚体复合物。

       据悉，艾贝格司亭α是目前唯一一款与短效原研药“非格司亭”和长效原研药“培非格司亭”同时进行大样本量头对头研究的G-CSF药物，根据艾贝格司亭α在中国、欧洲及美国分别开展的三项III期临床试验结果显示，在一些具有临床意义的指标上，艾贝格司亭α临床疗效优于原研短效G-CSF（非格司亭）和长效G-CSF（培非格司亭Neulasta）。

       在中国完成的关键性III期临床试验中，接受艾贝格司亭α治疗的病人在4个化疗周期的中性粒细胞最低值高于原研非格司亭对照组，组间差异有统计学意义。同时，第3化疗周期4级中性粒细胞减少症的发生率、3级和4级中性粒细胞减少症的发生率低于原研非格司亭对照组，组间差异有统计学意义。

       第二代G-CSF采用聚乙二醇修饰技术的长效药物具有一定的局限性，主要体现在两个方面：一是聚乙二醇修饰技术主要是通过将有效成分包裹在内部，使得整体分子量变大，无法透过细胞膜或通过尿液排出，进而可长时间停留在血液中。但外层的包裹可能会影响核心有效成分与骨髓中影响中性粒细胞分化的受体结合，这使得体外研究中长效药物的活性要低于短效药物，因此如果想要达到同样的疗效就需使用更大的剂量；二是一些患者在长期使用聚乙二醇修饰的药物后，体内可能会产生一种抗体，导致再次用药时可能产生过敏反应，此外还可能出现骨骼及骨骼肌的疼痛，这些都会体现为最终报告的较高的不良反应率。

       艾贝格司亭α作为第三代长效rhG-CSF，基于Fc融合蛋白技术，在达到较大分子量、延长疗效的同时也很好的避免了不良反应的发生。

       作为First-in-class的第三代长效G-CSF，艾贝格司亭α的市场前景十分令人期待。但是在竞争者不断涌出的当下，一场激烈的厮杀在所难免。

       百亿市场战国时代

       国内市场中，根据药渡数据，中国已上市的升白药类药物（包括中药制剂、小分子化药等）总市场规模大约为100亿元，其中长效G-CSF产品销售额64.79亿元，短效G-CSF销售额23.04亿元。

       短效G-CSF市场中，我国首 个上市产品为日本协和麒麟进口产品，后陆续被30余家国内药企仿制，目前竞争较为充分。参与企业主要有齐鲁制药、长春高新，九源基因、特宝生物、双鹭药业等。

       其中，根据药渡数据，2022年，齐鲁制药占据最大市场份额，销售额7.29亿元，市占率32.54%；特宝生物、九源基因和双鹭药业分列二、三、四位，市占率分别为9.34%、8.98%和8.40%。日本协和麒麟退居第五位，市占率7.36%。

       长效G-CSF市场，增速迅猛，市场份额由2014年的1%增长至2022年的64%。

       2011年，由石药百克研发的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液（商品名：津优力）获批，是我国第一个拥有自主知识产权的长效重组人粒细胞刺激因子注射液。此后，2015年，齐鲁制药的新瑞白获批上市，恒瑞医药的硫培非格司于2018年获批。

       截至目前，国内长效G-CSF已有7款，新时代药业的PEG-hG-CSF（商品名：申力达）于2021年5月获批；上文提到的亿帆医药的艾贝格司亭α于2023年5月获批；特宝生物的拓培非格司亭（商品名：珮金）于2023年6月获批；最新获批的是双鹭药业的PEG-hG-CSF（商品名：久立），于2023年9月获批。

       这其中，特宝生物的拓培非格司亭为1类新药，采用了40kD Y型分支聚乙二醇（PEG）分子对重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）进行修饰，并通过选择性修饰和制备工艺，以N端氨基酸和第17位赖氨酸（K17）作为主要修饰位点，在药物半衰期、有效血药浓度的稳定性和降低药物使用剂量和不良反应发生风险上具有一定优势。

       相较于已上市长效产品，YPEG-G-CSF半衰期获得进一步延长，通过适当降低了肾脏对药物的滤过作用及适当延长药物半衰期，希望达到在保证疗效前提下，较大幅度降低药物剂量，在降低使用药品产生的不良反应和降低药品生产成本方面可能具有一定的竞争优势。

       市场竞争格局中，根据药渡数据，2022年，国内长效G-CSF呈现三足鼎立模式，其中石药百克销售额25.99亿元，市占率40.12%；齐鲁制药销售额22.78亿元，市占率35.16%；恒瑞医药销售额15.53亿元，市占率23.96%。新时代药业面对这些巨无霸似乎无能为力，市占率仅0.76%。

       结语

       在研项目方面，目前国内还有多家药企布局长效G-CSF，包括九源基因、泰康生物、科兴制药等。可以说，往后的G-CSF越发的热闹，而热闹之后，可能面临集采的风险。但不管怎样，我们高兴看到国内的G-CSF没有多少外资的身影。竞争激烈之下，患者是最大受益者，这才是医药研发最重要的意义所在。后续发展如何，药渡还将持续关注。