干细胞疗法

       Schematic diagram of stem cells

       干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞，因为其具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，被医学界称为“万用细胞”。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞，成体干细胞是临床应用最成熟的一类。其中，间充质干细胞是成体干细胞家族的主要成员，它具有多向分化能力和免疫调节作用而越来越受到关注。

       干细胞疗法是利用干细胞或干细胞来源的细胞来替代或修复因外源伤害、疾病或老化而受损组织的的治疗方法。干细胞疗法大致可分为三种不同的方法：(1)通过生长因子、细胞因子及第二信使等分子刺激内源性干细胞，诱导受损组织的自我修复过程；(2)直接在受损组织部位注射干细胞，使其分化并替代损坏的组织；(3)第三种方法是干细胞来源的细胞、器官或组织的移植。有证据表明，神经干细胞能够释放一些可扩散的因子，从而改善人类大脑中老化及退行性病变的神经元。在帕金森病中，通过移植能够合成多巴胺的干细胞，可以修复受损的多巴胺能系统。多年以来，骨髓干细胞被用来进行白血病的治疗。另外，从人类胚胎干细胞中产生胰岛素分泌细胞是治疗1型糖尿病的一种很有前途的策略。

       尽管干细胞疗法在治疗各种疾病方面有很大的希望，但是有许多伦理、技术和基本的科学问题阻碍了干细胞技术的发展。首先，干细胞疗法的治疗费用非常昂贵；其次，卵母细胞及囊胚在干细胞治疗中的应用一直备受争议；另外治疗效果还会受到机体对外源细胞组织排斥的限制。干细胞具有无限分裂的能力，这一特征与肿瘤细胞相同，因此癌变的风险也限制了干细胞疗法在疾病治疗中的应用。

       总结与展望

       毫无疑问，任何人的生命都是有限的，因而任何抗衰老药物的目的在于延长健康寿命的时期，而非长生不老。在最广泛的定义中，衰老的特征是分子及细胞层面损伤的不断积累导致的功能衰退。鉴于此，抗衰老药物的首要目标应该是将分子或细胞的功能衰退过程尽可能延长。对于抗衰老药物研发而言，的障碍在于衰老并不是单因素所导致的，且具有高度的异质性和异时性。构成衰老机制的多个事件使寻找整体意义上的“抗衰老”干预非常有挑战性。

       寻找具有可行性的抗衰老策略的另一大困难来源于研究的方法学。对药物的抗衰老效果评估依赖于不同的参数指标：衰老的生物标志物(氧化应激、炎症和细胞自噬水平)、年龄相关疾病的发病推迟情况、细胞稳态的维持、生理特征的改变(胆固醇水平、体重指数、血压、空腹血糖)、对模式生物寿命增加的影响等等；对不同策略的疗效比较非常难以核实。尽管如此，衰老分子机制的研究进展，还是会为抗衰老药物研发提供一些新的策略，新的靶点。

       Molecular mechanism(s) involving longevity promoting effects of different candidate anti-aging drugs/approaches

       AMPK (Adenosine 5‘-monophosphate (AMP) - activated protein kinase) 即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。现有的科学证据表明，AMPK在机体的能量状态、热量限制和寿命之间处于关键的连接点位置；大量的科研文献支持AMPK在延长寿命方面的作用。更为重要的是，AMPK在真核生物中高度保守。AMPK作为抗衰老药物研发策略的一个重要靶点，由于AMPK能够整合上下游多条对长寿起关键作用的信号通路，因此我们预见能够适度激活AMPK的化合物将是最有潜力的候选药物；而这也是现有知识背景下最有希望的抗衰老药物研发策略。

       未来的抗衰老药物研究工作可能会集中在营养和能量感知的分子信号途径上，包括mTOR、IGF-1、AMPK和sirtuin家族等信号通路。考虑到不同的分子网络间存在大量的cross talk，寻找其中的一个或数个关键的节点分子作为靶点将是未来抗衰老药物研究的首要目标。

       缩略词表：

       CR：caloric restriction

       PMRS: plasma membrane redox system

       ROS: reactive oxygen species

       AFR: ascorbate free radical

       GH: growth hormone

       IGF-1: insulin like growth factor-1

       AMPK: adenosine monophosphate-activated protein kinase

       CamKKβ: Ca2+/calmodulin-dependent protein kinasekinase β

       cAMP: Cyclic adenosine monophosphate

       FoxO: forkhead box O

       mTOR: mammalian target of Rapamycin

       PI3K: Phosphatidylinositol 3-kinase

       LC3: light chain 3

       参考文献：

       1.The Hallmarks of Aging. Cell. 2013June 6; 153 (6): 1194–1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039

       2.Komal Saraswat & Syed Ibrahim Rizvi (2017) Novel strategies for anti-aging drug discovery, Expert Opinion on Drug Discovery, 12:9, 955-966, DOI: 10.1080/17460441.2017.1349750

       3.Finding Ponce de Leon's Pill:Challenges in Screening for Anti-Aging Molecules. F1000Res. 2016 Mar 29;5. pii:F1000 Faculty Rev-406. doi:10.12688/f1000research.7821.1. eCollection 2016.

       4.Anti-aging pharmacology: Promisesand pitfalls. Ageing Res Rev. 2016 Nov;31:9-35. doi: 10.1016/j.arr.2016.08.004.Epub 2016 Aug 11.

       5.Longevity-Promoting Pharmaceuticals: Is it a Time for Implementation? Trends Pharmacol Sci. 2016May;37(5):331-3. doi: 10.1016/j.tips.2016.02.003.

       6.Calorie restriction mimetics: canyou have your cake and eat it, too? Ageing Res Rev. 2015 Mar;20:46-62. doi:10.1016/j.arr.2014.11.005. Epub 2014 Dec 19.