盐酸伐昔洛韦

       盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，于1996年被美国 FDA 批准上市并开始在国内销售。它进入体内后立即水解成阿昔洛韦发挥药效，用于治疗水痘带状疱疹及Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒引起的感染，包括初发和复发的生殖器疱疹病毒感染，对乙肝也有明显的治疗效果，也能预防由巨噬细胞引起的视网膜炎。与阿昔洛韦相比，盐酸伐昔洛韦水溶性较阿昔洛韦增大150倍，口服后能迅速被人体吸收，其生物利用度是阿昔洛韦的3-5倍，能够以更高的血药浓度迅速抑制病毒的复制，避免了副作用并扩大了临床适应症。

       目前大量专利和文章报道盐酸伐昔洛韦的多晶性，目前已知盐酸伐昔洛韦的晶型有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ型，并已有相关的专利授权。其中，盐酸伐昔洛韦的无水晶型具有优异的稳定性且不易吸潮，且无定型态晶型样品的溶解性质优于晶I型。协和药物所发现晶Ⅷ型，药代动力学研究发现。晶Ⅷ型在6种溶剂系统中溶解度均优于晶I型、晶Ⅳ型，但是大鼠体内生物学表现基本相同。

       利巴韦林

       利巴韦林(ribavirin) 又称为三氮唑核苷，病毒唑(virazole)，是临床一线抗病毒治疗的化学药物，用于病毒引起的病**肺炎、支气管炎、皮肤疱疹等病毒感染治疗。利巴韦林同样存在多晶型现象，早在1976年Prusiner等发现利巴韦林存在2种晶型(晶A型、晶B型)。协和药物研究所通过对利巴韦林多晶型筛查技术研究发现了2种新晶型物质状态，被命名为晶C型、晶D型，其中晶D型为无定型状态。

       图4. 利巴韦林3种晶型立体投影图

       利巴韦林3种晶态晶型样品的熔点值差异较大，熔点值顺序为晶B型＞晶A型＞晶C 型，利巴韦林晶D型熔点值低于40 ℃ ，说明该晶型样品的稳定性较差。大鼠口服利巴韦林不同晶型后，在体内同一时间点的血药浓度存在一定差异。利巴韦林晶A型样品从吸收量和速度均表现出一定优势，其血药浓度峰值，晶B型血药浓度峰值仅为晶 A型的2/3，此外，晶C型含有溶剂，因此，晶B型、晶C型均不适合作为药物原料使用，所以利巴韦林晶A型是该药物的优势药用晶型物质。

       利托那韦

       利托那韦为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，能够阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。利托那韦对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。

       利托那韦于1996 年经FDA批准其口服溶液制剂和软胶囊两种剂型上市。两年后，两种剂型均被发现疗效有不同程度的减弱甚至无效，并且都出现了沉淀。究其原因是药物发生了晶型转变，由最初的晶I型转变另一种分子构象的、溶解度更低、热力学更稳定的晶II型。导致该药从市场撤出。原研药企业Abbott为此不得不重新开发工艺以及制剂，后得以重新上市。这一产品退市和重新上市，直接经济损失至少在2.5亿美金以上。研究发现，具有顺式构象的晶II型有更稳定的堆积排列，且晶II型中存在的一系列长短氢键使其比晶I型稳定。与晶I型相比，晶II型中利托那韦分子具有更低的分子间作用势、更低的堆积能和更高的堆积指数，能形成更稳定的堆积结构。

       图5.利托纳韦晶I型(黄色)和晶II型(红色)的分子构象

       总结

       我们在进行药物研发时，总是希望药物具有一定的稳定性的，这样才能更好的实现质量可控。但是药物的生物利用度和药效又是常常与吸收正相关，稳定型结晶较亚稳定结晶有较小的溶解，故药物无定型态却常常表现出较好的吸收。如何合理地将利用化学修饰、溶剂化、水合物与多晶型这些手段，最终指导成药，是值得我们关注的问题。

       参考文献：

       1. 方亮,药剂学,中国医药科技出版社

       2. 新时期食品药品规范化管理全书，经济日报出版社

       3. 赵桂森，新药设计与开发基础，山东大学出版社

       4. 王春华，阿昔洛韦中基因**物质的检测及2/3水合物晶型的制备研究

       5. 蒲通，阿昔洛韦2/3水合物的制备和表征

       6. 白光清，药物晶型专利保护,知识产权出版社

       7. 周先强，阿德福韦酷多晶型研究

       8. 王磊编著,生物制药专利对策,军事医学科学出版社

       9. 胡帆，盐酸伐昔洛韦多晶型的溶解性质与药动学研究

       10. 周梦青，洛韦类抗病毒 药物的晶型研究

       11. 邢逞，利巴韦林的多晶型研究及药动学评价

       12. 李龙，利托那韦两种构象异构晶型的晶体结构分析

       13. 赵睿，抗病毒 药物的晶型研究

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