激酶抑制剂治疗其他疾病

       激酶抑制剂用于炎症治疗的研究已经进行很多年了，相关临床研究中取得了积极成果。泛JAK抑制剂Tofacitinib已被FDA批准用于类风湿关节炎(RA)的治疗，概念性验证结果也表明激酶抑制剂能够安全有效的用于炎症治疗。Tofacitinib的批准让相关领域吸引了更多研究投入，就像当年伊马替尼被批准用于癌症治疗让抗肿瘤激酶抑制剂研究“风靡一时”那样。除了炎症治疗，目前激酶抑制剂应用的疾病领域还包括自身免疫、退行性疾病、以及像疟疾等传染病。

       FDA批准的用于治疗癌症和肺癌症的激酶抑制剂 (图片源自参考文章)

       1.自身免疫和炎症治疗

       目前研究的三个主要激酶信号通路分别是JAK-STAT，BTK-SYK (spleen tyrosine kinase)，MAPK (mitogen-activated protein kinase)-p38，它们都与骨髓样分化分子88(MYD88)通路有关。从临床效果来看，目前发展的是JAK抑制剂，其能够下调细胞因子受体I型和II型的信号通路。泛JAK抑制剂如Tofacitinib已获批治疗RA，大约20个分别具有不同选择性的JAK抑制剂正在进行相关临床试验，适应症研究包括银屑癣、斑秃、强直性脊柱炎和狼疮等。对JAK选择性的进一步优化将有望发展出二代JAK抑制剂。

       靶向p38a-MAPK激酶的临床研究收获不大，要么因为毒副作用，要么就是未能达到临床终点。研究表明这可能是由于该激酶的(基因)多效性(pleiotropiceffect)特点，在发挥药效的同时还能抑制免疫系统，而在临床前啮齿类动物模型药效研究中未能观察到，这也说明一个具有足够预测能力的动物模型有多重要。

       靶向BTK-SYK通路的激酶抑制剂研究前景还不明朗。SYK抑制剂Fostamatinib在啮齿类RA模型中表现出药效，但在后续的三期临床试验中不佳，以失败告终。相关治疗免疫球蛋白A肾病的二期临床试验还在进行中。一些BTK抑制剂已被证明对多发性骨髓瘤、淋巴瘤和B细胞白血病有效，将这些BTK药物用于治疗RA和系统性红斑狼疮在动物模型中得到了积极的临床前数据，临床试验也在进行中。其他炎症在研通路还有IRAK-1,IRAK4和 MK2等。

       其他疾病领域选择性激酶抑制剂的临床研究(表格源自参考文章)

       特别值得一提的是，在自身免疫疾病和炎症中，很多分子靶点及生物进程都与癌症相关，因此这些激酶抑制剂可以发挥多靶点的治疗作用。如多靶点CSF1R抑制剂PLX3397，在临床三期的适应症是色素沉着绒毛给药性滑膜炎(PVNS)和腱鞘大细胞癌。总之，对新靶点的不断探索和改变抗肿瘤激酶抑制剂的适应症，已经在给炎症领域的治疗带来丰硕成果。

       2. 退行性疾病

       很多尚无很好药物治疗的疾病和罕见病都属于退行性疾病范畴，一方面这是由于目前对大多数退行性疾病机理尚不确定，临床前药效研究模型也主要基于假说建立；另一方面，退行性疾病多发作在脑和眼部，化合物必须能够恰当的透过血脑屏障或血眼屏障，即要在该部位达到起效浓度，又不能浓度太高产生副作用。基于以上等原因，退行性疾病相关疗法的开发充满挑战。尽管如此，在退行性疾病治疗的临床前研究中，激酶抑制剂还是取得了一定成果。抑制未折叠蛋白应激通路(UPR)的激酶，如IRE1α，能够有效缓解内质网过度应激导致的色素性视网膜炎或糖尿病脊髓炎。而参与血管生成的激酶靶点大多与视觉退行性疾病高度相关，这些激酶的抑制剂可以用于治疗湿性年龄相关黄斑变性(AMD)等眼科疾病。其它在药物开发中的激酶靶点包括LRRK2、CDK5、BTK、CSF1R、PERK，PI3Kδ和SRPK1等。

       激酶抑制剂发展挑战与机会并存

       虽然激酶抑制剂已经在癌症和其他疾病中得到了广泛应用，但是发展仍然受到诸多挑战。耐药性问题是这类药物当下的一个主要发展障碍，当新一代药物堵住上一代基因突变的漏洞，总有新的耐药突变产生。Osimertinib做为三代EGFR激酶抑制剂，可以有效治疗发生T90M突变的癌症患者，但是很快新的C797S突变又出现了。除了基因突变带来的耐药性，激酶上调、代偿机制以及旁路效应等其他耐药机制都是不容易解决的问题。另一个挑战是选择性的提升，这需要我们同时掌握某一激酶靶点的生物机理和一旦脱靶能带来哪些严重**。

       针对以上所面临的问题，激酶抑制剂的研究一刻也没有停止。为了得到更高选择性、较低耐药性和优效的新激酶抑制剂药物，药物化学方面的新技术包括激酶蛋白降解、共价靶向结合等。很多激酶结构域的过剩蛋白会出现蛋白-蛋白相互作用，也可以转为多聚体复杂混合物，促进激酶蛋白降解可以减少副作用和耐药性。相关技术包括小分子CRBN配体、小分子激酶配体、靶向蛋白质水解嵌合体等。通过设计新的化学型、特殊口袋结构，以及选择性激酶化学探针如LRRK2、IRAK4、ERK5等来提高选择性。除此以外，还有计算机辅助药物设计、激酶抑制剂筛选等新方法。

       激酶抑制剂已经带给癌症治疗突破性的成功，如今我们期待它能够在其他领域也得到应用，如炎症和自身免疫疾病等。在退行性紊乱和传染病治疗方面，疾病机理研究还需要付出更多努力来验证激酶靶点。同时，新技术和新研究策略也将助力激酶抑制剂的发展，包括激酶降解、共价“弹头”等。虽然大多数激酶已经得以研究，但这一领域还远没有达到成熟。通过将临床前的靶点验证和药物化学发展相结合，激酶抑制剂药物的研究将会继续保持快速发展趋势。

       参考文章：

       Kinaseinhibitors: the road ahead

       Kinasedrug discovery —what’s next in the field

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