肝细胞癌是肝 脏中最常见的原发性恶性肿瘤，慢性病毒感染（乙型肝炎或丙型肝炎）或酒精性肝硬化为主要的潜在危险因素。大多数患者在早期或中期被诊断出，可采用手术治疗、局部消融、栓塞动脉定向治疗等，但复发率高。肝癌已成为美国癌症中致死率较高的肿瘤之一，晚期主要采用全身姑息治疗。

       现有治疗方式

       目前，已批准三种口服多激酶抑制剂（MKIs）用于全身治疗，其中两种作为一线治疗。自2007年以来，索拉非尼（Nexavar； Bayer）一直被用作晚期肝细胞癌的一线用药，用于肝功能和表现良好的患者，是第一个与安慰剂相比总生存期（OS）获益的靶向药物。但客观反应率（ORR）较安慰剂组低（2％）。

       2017年4月，多靶点激酶抑制剂-瑞格非尼（Stivarga； Bayer，图1）获FDA批准用于索拉非尼治疗无效的肝癌患者。值得注意的是，瑞格非尼会导致肝**的发生或剂量中断、减少。

       图1 瑞格非尼分子结构式

       另一种多靶点激酶抑制剂，lenvatinib（Lenvima； Eisai和Merck＆Co.，图2）2018年3月和2018年8月分别在日本，美国和欧洲被批准作为无法切除的肝细胞癌的一线疗法，本次批准是基于一项 III 期临床研究 REFLECT（Study 304）的数据，与 sorafenib 相比，lenvatinib 在 OS 方面达到了非劣效性的统计学标准。

       图2 lenvatinib分子结构式

       程序性细胞死亡蛋白1（PD1）抑制剂nivolumab（Opdivo； Bristol-Myers Squibb / Ono Pharmaceutical）是唯一被批准用于肝细胞癌的生物制剂。基于I / II期（CheckMate-040）试验的ORR和耐药性结果，2017年9月获得了FDA对索拉非尼治疗复发患者的加速批准。

       尽管数据喜人，但2017年7月Bristol-Myers Squibb撤销了纳武单抗（nivolumab）在欧洲用于索拉非尼治疗后复发的肝癌申请，这是由于欧洲药品管理局（EMA）人用医疗产品委员会（CHMP）认为CheckMate-040非对照试验的不确定性。公司对CheckMate-040进行改进（CheckMate-459），纳武单抗在III期（CheckMate-459）试验中已被评估为索拉非尼治疗后的一线治疗用药，也是III期（CheckMate-9DX）中唯一的切除或消融辅助治疗后的靶向药物。

       重要在研管线

       血管生成抑制剂和免疫检查点抑制剂是主要的肝癌在研药物方向，联合用药也在开发中（图3）。

       口服MKI抑制剂cabozantinib（Cabometyx； Exelixis / Ipsen / Takeda）在复发的晚期肝细胞癌（III期； CELESTIAL）中其主要终点（OS）与安慰剂相似。与仅服用索拉非尼相比，cabozantinib可改善OS。对比cabozantinib的3级或4级不良反应，如停药率和ORR（4％）与其他已批准用于肝细胞癌治疗的MKI抑制剂相当。Cabozantinib正在美国和欧洲进行监管审查，同时FDA已将PDUFA日期定为2019年1月14日。

       Ramucirumab（Cyramza； Eli Lilly）是一种靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）单克隆抗体（mAb），在临床Ⅲ（REACH-2）试验中达到主要终点OS。与瑞格菲尼和cabozantinib一样，Ramucirumab（联合支持治疗（BSC））在索拉非尼治疗后的患者中能够改善OS。然而，不同于相同条件的其他试验，参与者的甲胎蛋白（AFP）水平较高。Ⅲ期预先指定的亚组分析REACH试验中，REACH-2触发，但在未选择的患者中Ramucirumab未能显著改善OS。通常约有二分之一的晚期肝细胞癌患者AFP含量偏高。Ramucirumab用于该生物标志物人群试验结果将在2018年提交监管资料。

       PD1抑制剂Pembrolizumab（Keytruda； Merck＆Co）正在开展索拉非尼治疗复发的晚期肝癌患者临床试验（III期； KEYNOTE-240）。2018年7月，Pembrolizumab获得了FDA的复发晚期肝癌的优先审查资格。基于II期数据，默克正在寻求加速审批，同时FDA的PDUFA目标审查日期定于2018年11月9日。

       其他在研的肝癌PD1抑制剂的包括tislelizumab（BeiGene / Celgene）和spartalizumab（Novartis Oncology）等。Tislelizumab正在开展先前治疗和未治疗但已局部晚期或转移的患者试验。Spartalizumab正在作为单一疗法，或与c-MET（也称为HGFR）抑制剂Capmatinib（Novartis Oncology）联合用药用于晚期肝癌治疗。

       图3 肝癌重要的在研管线

       包括tislelizumab在内的多项靶向药物正在针对先前未接受治疗的患者，开展与索拉非尼进行头对头评估III期试验，许多MKI未能显著改善OS。与ramucirumab一样，bevacizumab（Avastin； Roche / Genentech / Chugai）一种mAb血管生成抑制剂，靶向VEGF配体。Atezolizumab（Tecentriq； Roche / Genentech / Chugai）与PD1配体1（PDL1）抑制剂联合用药，针对未接受过任何系统治疗的局部晚期或转移性肝细胞癌患者，正在开展IMbrave150试验；根据Ib期数据，2018年7月FDA批准atezolizumab与bevacizumab联合用药作为突破性疗法用于晚期或转移性疾病的一线疗法。

       PDL1抑制剂durvalumab（Imfinzi； AstraZeneca）正在开展一项针对不可切除的晚期或转移性肝癌的HIMALAYA试验。其他正在进行的联合治疗有转化生长因子-β受体1（TGFβR1）抑制剂galunisertib（Eli Lilly），联合nivolumab、ramucirumab、索拉非尼和转化的磷脂酰丝氨酸靶向mAb bavituximab（Oncologie）。与ramucirumab一样，galunisertib也作为单药治疗，用于索拉非尼治疗复发或索拉非尼不佳的高AFP水平患者。

       市场预测

       肝癌药物市场规模预计将从8.7亿美元（2017年）上升到近40亿美元（2027年）。市场增长将受益于其他8种高价生物制剂上市以及nivolumab作为一线疗法的广泛推广。

       2027年，预计PDL1抑制剂将成为市场占比种类，销售额将达17亿美元（图4），并超过PD1抑制剂。其中近50%销售额贡献来自既单药治疗，或与tremelimumab联合用药作为晚期患者的一线治疗，另外其用于中期患者也将贡献3.2亿美元收入。Atezolizumab（与贝伐单抗合用）预计仅作为一线治疗2027年销售额达5.3亿美元。

       预计2027年PD1抑制剂的销售额将近15亿美元，其中nivolumab达11亿美元，占整个2027市场的25％以上。尽管一线药物的患者群体，但预计nivolumab在非一线治疗中的销售额约占其总销售额的50%。

       预计CTLA4抑制剂ipilimumab和tremelimumab的销售额（合计3.2亿美元）远低于PDL1或PD1抑制剂。两种药物销售额与nivolumab或durvalumab的联合用药相关。虽然联合疗法比单一药物更有效，但用药将受限于安全性和耐受性。

       血管生成抑制剂在2017年市场份额领先。尽管也将有更多的生物和小分子血管生成抑制剂得到批准，但销售额将在2019年达到峰值，随后将逐渐下降，预计该类药物仿制药将影响未来的销售潜力。

       图4 主要免疫抑制剂的市场预测

       作者简介：惟医，医药行业从业者，关注医药政策、企业和产品动态，把握趋势，发现价值。擅长药物递送项目评估，已发表多篇相关文章。